早期老化モデルマウスにおけるmtDNA突然変異の蓄積とミトコンドリア呼吸機能低下の因果関係の検証(特集 ミトコンドリアをみる・よむ・つくる : 新たな医療基盤技術の開発を目指して)

• 資料種別: 記事
• タイトル: 早期老化モデルマウスにおけるmtDNA突然変異の蓄積とミトコンドリア呼吸機能低下の因果関係の検証
• 著者・編者: 玉城 大敬; 石川 香; 佐渡友 光一; 小笠原 絵美; 中田 和人
• シリーズタイトル: 特集 ミトコンドリアをみる・よむ・つくる : 新たな医療基盤技術の開発を目指して
• 著者標目: 玉城 大敬; 石川 香; 佐渡友 光一; 小笠原 絵美; 中田 和人
• 並列タイトル等: Investigation of a causal relationship between mtDNA mutations and a mitochondrial respiratory dysfunction in premature aging mice
• タイトル（掲載誌）: 日本薬理学雑誌 = Folia pharmacologica Japonica : くすりとからだ : ファーマコロジカ
• 巻号年月日等（掲載誌）: 161(4)=865:2026.7
• 掲載巻: 161
• 掲載号: 4
• 掲載通号: 865
• 掲載ページ: 210-215
• 掲載年月日（W3CDTF）: 2026-07
• ISSN（掲載誌）: 0015-5691
• ISSN-L（掲載誌）: 0015-5691
• 出版事項（掲載誌）: 東京 : 日本薬理学会
• 出版地（国名コード）: JP
• 本文の言語コード: jpn
• 件名標目: 老化; ミトコンドリア; 早期老化モデルマウス
• NDLC: ZS51
• 対象利用者: 一般
• 所蔵機関: 国立国会図書館
• 請求記号: Z19-247
• 連携機関・データベース: 国立国会図書館 : 国立国会図書館雑誌記事索引; https://ndlsearch.ndl.go.jp
• 書誌ID（NDLBibID）: 034828538; http://id.ndl.go.jp/bib/034828538
• 整理区分コード: 632

• 要約等: <p>The mitochondrial theory of aging has been proposed, which suggests that the accumulations of multiple in mtDNA with age induce decreased mitochondrial respiratory function, ultimately leading to aging. This hypothesis is widely accepted because mtDNA mutator mice (<i>Polg</i>^mut/mut mice) with a homozygous proofreading-deficient mutation in <i>Polg</i> gene accumulate random point mutations in mtDNA, resulting in mitochondrial respiratory dysfunction and premature aging phenotypes. However, the accurate mtDNA mutation frequency in <i>Polg</i>^mut/mut mice has remained unclear, and the causal relationship between accumulation of random point mutations in mtDNA and mitochondrial respiratory dysfunction in <i>Polg</i>^mut/mut mice has been debated. Then, we verified the exact mtDNA mutation frequency in <i>Polg</i> mice and experimentally varied mtDNA mutation frequency to test their correlation with mitochondrial respiratory activity. Our results showed that, regardless of mtDNA mutation frequency, mitochondrial respiratory activity was mildly reduced in <i>Polg⁺</i>^/mut mice with a heterozygous proof-reading deficient mutation in <i>Polg</i> and severely reduced <i>Polg</i>^mut/mut mice. Moreover, by varying mtDNA mutation frequency, some <i>Polg</i>^+/+ mice showed mtDNA mutation frequency equivalent to those of <i>Polg</i>^mut/mut mice, but mitochondrial respiratory function in <i>Polg</i>^+/+ mice was normal. These results suggest that a reduced mitochondrial function in <i>Polg</i> mice is correlated with <i>Polg</i> mutation rather than accumulation of random mutations in mtDNA. Thus, this study proposed the need to reconsider the hypothesis that accumulation of random mutations in mtDNA induces a decreased respiratory function, which form the core of the mitochondrial theory of aging.</p>; <p>加齢に伴うmtDNAへの突然変異の蓄積がミトコンドリア呼吸機能の低下を誘導し，それが老化の原因になるとする仮説である「老化ミトコンドリア原因説」が提唱されてきた．この仮説は，mtDNAの複製酵素である<i>Polg</i>の校正機能異常をホモで導入した<i>Polg</i>^mut/mutマウスが高頻度のmtDNA突然変異を蓄積し，ミトコンドリア呼吸機能低下及び早期老化症状を示したことから，広く受け入れられている．しかし，<i>Polg</i>^mut/mutマウスにおける正確なmtDNA突然変異の含有率，並びに，mtDNA突然変異の蓄積とミトコンドリア呼吸機能低下の直接的な因果関係については明らかではなかった．そこで本研究では，<i>Polg</i>マウス群（野生型<i>Polg</i>を有する<i>Polg</i>^＋/＋マウス，<i>Polg</i>の校正機能をヘテロで欠損した<i>Polg</i>^＋/mutマウス，<i>Polg</i>^mut/mutマウス）におけるmtDNA突然変異の含有率を正確に把握すると同時に，mtDNA突然変異の含有率を実験動物学的に変動させミトコンドリア呼吸活性との相関を検証した．その結果，mtDNA突然変異の含有率を変動させても，ミトコンドリア呼吸活性は<i>Polg</i>^＋/mutマウスでは軽度に，<i>Polg</i>^mut/mutマウスでは重度に低下することが明らかになった．また，mtDNAの遺伝子型を変動させたことにより，<i>Polg</i>^mut/mutマウスの一部の個体は，<i>Polg</i>^＋/＋マウスの一部の個体と同程度のmtDNA突然変異の含有率を示したが，<i>Polg</i>^mut/mutマウスにおけるミトコンドリア呼吸活性は重度に低下していた．これらの結果は，<i>Polg</i>の校正機能を欠損したマウスにおけるミトコンドリア呼吸機能低下は，mtDNA突然変異の蓄積よりむしろ，校正機能を欠損した<i>Polg</i>に起因することを示唆していた．本研究は，「老化ミトコンドリア原因説」の根幹であるmtDNAに蓄積する突然変異がミトコンドリア呼吸機能の低下を誘導するという仮説に対して再考の必要性を提案する．</p>
• DOI: 10.1254/fpj.25075
• オンライン閲覧公開範囲: インターネット公開
• 連携機関・データベース: 科学技術振興機構 : J-STAGE; http://www.jstage.jst.go.jp

• 要約等: <p>加齢に伴うmtDNAへの突然変異の蓄積がミトコンドリア呼吸機能の低下を誘導し，それが老化の原因になるとする仮説である「老化ミトコンドリア原因説」が提唱されてきた．この仮説は，mtDNAの複製酵素である<i>Polg</i>の校正機能異常をホモで導入した<i>Polg</i>^mut/mutマウスが高頻度のmtDNA突然変異を蓄積し，ミトコンドリア呼吸機能低下及び早期老化症状を示したことから，広く受け入れられている．しかし，<i>Polg</i>^mut/mutマウスにおける正確なmtDNA突然変異の含有率，並びに，mtDNA突然変異の蓄積とミトコンドリア呼吸機能低下の直接的な因果関係については明らかではなかった．そこで本研究では，<i>Polg</i>マウス群（野生型<i>Polg</i>を有する<i>Polg</i>^＋/＋マウス，<i>Polg</i>の校正機能をヘテロで欠損した<i>Polg</i>^＋/mutマウス，<i>Polg</i>^mut/mutマウス）におけるmtDNA突然変異の含有率を正確に把握すると同時に，mtDNA突然変異の含有率を実験動物学的に変動させミトコンドリア呼吸活性との相関を検証した．その結果，mtDNA突然変異の含有率を変動させても，ミトコンドリア呼吸活性は<i>Polg</i>^＋/mutマウスでは軽度に，<i>Polg</i>^mut/mutマウスでは重度に低下することが明らかになった．また，mtDNAの遺伝子型を変動させたことにより，<i>Polg</i>^mut/mutマウスの一部の個体は，<i>Polg</i>^＋/＋マウスの一部の個体と同程度のmtDNA突然変異の含有率を示したが，<i>Polg</i>^mut/mutマウスにおけるミトコンドリア呼吸活性は重度に低下していた．これらの結果は，<i>Polg</i>の校正機能を欠損したマウスにおけるミトコンドリア呼吸機能低下は，mtDNA突然変異の蓄積よりむしろ，校正機能を欠損した<i>Polg</i>に起因することを示唆していた．本研究は，「老化ミトコンドリア原因説」の根幹であるmtDNAに蓄積する突然変異がミトコンドリア呼吸機能の低下を誘導するという仮説に対して再考の必要性を提案する．</p>
• DOI: 10.1254/fpj.25075; https://doi.org/10.1254/fpj.25075
• 関連情報（URI）: http://id.ndl.go.jp/bib/034828538; https://ndlsearch.ndl.go.jp/books/R000000004-I034828538; https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/161/4/161_25075/_pdf
• 参照: Mitochondrial Respiratory Dysfunction Is Not Correlated With Mitochondrial Genotype in Premature Aging Mice; https://cir.nii.ac.jp/crid/1360309216196360960; Unbiased PCR-free spatio-temporal mapping of the mtDNA mutation spectrum reveals brain region-specific responses to replication instability; https://cir.nii.ac.jp/crid/1360572092629441664; The mitochondrial DNA polymerase gamma degrades linear DNA fragments precluding the formation of deletions; https://cir.nii.ac.jp/crid/1361418519311001984; Linear mitochondrial DNA is rapidly degraded by components of the replication machinery; https://cir.nii.ac.jp/crid/1364233271220172160; Characterizing the mitochondrial DNA polymerase gamma interactome by BioID identifies Ruvbl2 localizes to the mitochondria; https://cir.nii.ac.jp/crid/1360590686719892608; Identifying NUMT contamination in mtDNA analyses; https://cir.nii.ac.jp/crid/1360027736208060032; Random Point Mutations with Major Effects on Protein-Coding Genes Are the Driving Force behind Premature Aging in mtDNA Mutator Mice; https://cir.nii.ac.jp/crid/1361137044903798016; DNA deletions and clonal mutations drive premature aging in mitochondrial mutator mice; https://cir.nii.ac.jp/crid/1361981469001004928; Specificity of mtDNA-directed PCR—influence of NUclear MTDNA insertion (NUMT) contamination in routine samples and techniques; https://cir.nii.ac.jp/crid/1360872164731331328; Mitochondrial point mutations do not limit the natural lifespan of mice; https://cir.nii.ac.jp/crid/1361981471358323456; Mitochondrial DNA Mutations, Oxidative Stress, and Apoptosis in Mammalian Aging; https://cir.nii.ac.jp/crid/1363670320118879360; Premature ageing in mice expressing defective mitochondrial DNA polymerase; https://cir.nii.ac.jp/crid/1360574094640666240; Inter-mitochondrial complementation: Mitochondria-specific system preventing mice from expression of disease phenotypes by mutant mtDNA; https://cir.nii.ac.jp/crid/1363670320210417408; Human cells are protected from mitochondrial dysfunction by complementation of DNA products in fused mitochondria; https://cir.nii.ac.jp/crid/1360011146486250752; Mitochondrial Diseases in Man and Mouse; https://cir.nii.ac.jp/crid/1363107369171680128; Aging: A Theory Based on Free Radical and Radiation Chemistry; https://cir.nii.ac.jp/crid/1361137044152672128
• 連携機関・データベース: 国立情報学研究所 : CiNii Research; https://cir.nii.ac.jp/
• 提供元機関・データベース: Japan Link Center; https://japanlinkcenter.org/top; 雑誌記事索引データベース; https://ndlsearch.ndl.go.jp; Crossref; https://www.crossref.org
• 書誌ID（NDLBibID）: 034828538; http://id.ndl.go.jp/bib/034828538