細胞概日時計の同調を導く統合シグナルの探求 : BMAL1-ISR現象の発見 (特集 日内環境適応現象への生理・解剖・薬理・栄養学からのアプローチ)
デジタルデータあり（科学技術振興機構）
すぐに読む
J-STAGE
全国の図書館の所蔵
国立国会図書館サーチが連携している各図書館等から取得した所蔵情報を表示します。
所蔵館、利用可否等の詳細・最新状況は情報提供元の各館のサイト・データベースで直接ご確認ください。所蔵館から取寄せることが可能かなど、資料の利用方法は、ご自身が利用されるお近くの図書館へご相談ください。詳細は ヘルプ をご覧ください。
その他
J-STAGE
デジタルCiNii Research
検索サービスデジタル遷移先のサイトで、CiNii Researchが連携している機関・データベースの所蔵状況を確認できます。
書誌情報
この資料の詳細や典拠（同じ主題の資料を指すキーワード、著者名）等を確認できます。
- 資料種別
- 記事
- 著者・編者
- 田丸 輝也河村 玄気内藤 篤彦小澤 岳昌
- 並列タイトル等
- Exploring for integrative signals guiding intracellular circadian clock synchronization : discovery of the BMAL1-ISR phenomenon
- タイトル（掲載誌）
- 日本薬理学雑誌 = Folia pharmacologica Japonica : くすりとからだ : ファーマコロジカ
- 巻号年月日等（掲載誌）
- 161(4)=865:2026.7
- 掲載巻
- 161
- 掲載号
- 4
- 掲載通号
- 865
- 掲載ページ
- 227-233
- 掲載年月日（W3CDTF）
- 2026-07
- ISSN（掲載誌）
- 0015-5691
- ISSN-L（掲載誌）
- 0015-5691
- 出版事項（掲載誌）
- 東京 : 日本薬理学会
- 出版地（国名コード）
- JP
- 本文の言語コード
- jpn
- NDLC
- 対象利用者
- 一般
- 所蔵機関
- 国立国会図書館
- 請求記号
- Z19-247
- 連携機関・データベース
- 国立国会図書館 : 国立国会図書館雑誌記事索引
- 書誌ID（NDLBibID）
- 034828575
- 整理区分コード
- 632
- 要約等
- <p>Cell-autonomous circadian clocks are essential for organisms to adapt to daily environmental changes and optimize physiological timing. However, the common initial signaling events shared by diverse synchronizing cues—such as light, temperature, and drugs—remain elusive. Here, we investigated the relationship between clock synchronization and subcellular localization dynamics of core clock proteins, BMAL1 and CLOCK, in NIH-3T3 fibroblasts. We identified an immediate, synchronized nuclear accumulation of BMAL1 immediately following various clock-resetting treatments, termed the “Immediate Synchronization Response” (ISR). This was accompanied by nuclear CLOCK accumulation. ISR phenomenon was also observed in other rodent clock cell models like C6 glioma cells. Mechanistically, phosphorylation of BMAL1 at Ser90 by Casein Kinase 2 (CK2) increased immediately upon stimulation. Consistent with the role of this phosphorylation in promoting nuclear BMAL1, pharmacological CK2 inhibition partially suppressed both the acute increase in <i>Per2</i> expression and the clock phase shifts. Furthermore, mathematical simulation analysis supported the notion that increased phosphorylation levels of BMAL1 and its subsequent nuclear localization could serve as a driving force for phase shifts in the circadian oscillatory system. In conclusion, our findings suggest that BMAL1-ISR acts as a key integrative “switching signal” linking diverse synchronization cues to molecular clock oscillations.</p><p>細胞自律的な概日時計は，生物が日々の環境変化に適応し，生理機能のタイミングを最適化するために不可欠なシステムである．しかし，光，温度，薬剤など，性質の異なる多様な時計同調因子が，どのような共通の初期シグナル伝達経路を経て分子時計の位相を制御・同期させているのか，その実体は長らく未解明であった．本研究では，NIH-3T3線維芽細胞を用いて，中核時計タンパク質であるBMAL1およびCLOCKの細胞内局在変化のダイナミクスに着目し，その挙動と時計の同期現象との関連を詳細に解析した．その結果，多様な時計リセット処置を行った直後に，BMAL1が細胞質から核内へと急速かつ同期的に蓄積する現象を見出し，我々はこの現象を「即時同期応答（immediate synchronization response：ISR）」と命名した．このBMAL1の核内移行に伴い，CLOCKタンパク質の蓄積も確認され，同様のISR現象はC6グリオーマなど他の齧歯類時計モデル細胞においても認められた．分子機構の解析により，刺激直後にカゼインキナーゼ2（CK2）によるBMAL1のSer90リン酸化レベルが上昇することが明らかになった．このリン酸化はBMAL1の核内蓄積を促進することが知られている．この因果関係を裏付けるように，薬理学的にCK2活性を阻害した実験では，時計のリセットに伴う<i>Per2</i>遺伝子の急激な発現上昇，および時計のリセットそのものが部分的に抑制された．さらに，数理シミュレーションにおいても，BMAL1のリン酸化レベル上昇とそれに続く核局在化が，時計振動システムの位相変化を起こす駆動力となり得ることが支持された．結論として，本研究は，BMAL1-ISRが外部からの多様な同期シグナルを統合し，分子時計の振動システムへとリンクさせる重要な「スイッチングシグナル」として機能していることを示唆するものである．</p>
- DOI
- 10.1254/fpj.26018
- オンライン閲覧公開範囲
- インターネット公開
- 連携機関・データベース
- 科学技術振興機構 : J-STAGE
- 要約等
- <p>細胞自律的な概日時計は，生物が日々の環境変化に適応し，生理機能のタイミングを最適化するために不可欠なシステムである．しかし，光，温度，薬剤など，性質の異なる多様な時計同調因子が，どのような共通の初期シグナル伝達経路を経て分子時計の位相を制御・同期させているのか，その実体は長らく未解明であった．本研究では，NIH-3T3線維芽細胞を用いて，中核時計タンパク質であるBMAL1およびCLOCKの細胞内局在変化のダイナミクスに着目し，その挙動と時計の同期現象との関連を詳細に解析した．その結果，多様な時計リセット処置を行った直後に，BMAL1が細胞質から核内へと急速かつ同期的に蓄積する現象を見出し，我々はこの現象を「即時同期応答（immediate synchronization response：ISR）」と命名した．このBMAL1の核内移行に伴い，CLOCKタンパク質の蓄積も確認され，同様のISR現象はC6グリオーマなど他の齧歯類時計モデル細胞においても認められた．分子機構の解析により，刺激直後にカゼインキナーゼ2（CK2）によるBMAL1のSer90リン酸化レベルが上昇することが明らかになった．このリン酸化はBMAL1の核内蓄積を促進することが知られている．この因果関係を裏付けるように，薬理学的にCK2活性を阻害した実験では，時計のリセットに伴う<i>Per2</i>遺伝子の急激な発現上昇，および時計のリセットそのものが部分的に抑制された．さらに，数理シミュレーションにおいても，BMAL1のリン酸化レベル上昇とそれに続く核局在化が，時計振動システムの位相変化を起こす駆動力となり得ることが支持された．結論として，本研究は，BMAL1-ISRが外部からの多様な同期シグナルを統合し，分子時計の振動システムへとリンクさせる重要な「スイッチングシグナル」として機能していることを示唆するものである．</p>
- DOI
- 10.1254/fpj.26018
- 関連情報（URI）
- 参照
- Immediate nuclear accumulation of BMAL1 to regulate cellular circadian clock synchronizationCommunicating clocks shape circadian homeostasisMolecular mechanisms and physiological importance of circadian rhythmsTranscriptional architecture of the mammalian circadian clockCircadian adaptation to cell injury stresses: a crucial interplay of BMAL1 and HSF1CRY Drives Cyclic CK2-Mediated BMAL1 Phosphorylation to Control the Mammalian Circadian ClockROS Stress Resets Circadian Clocks to Coordinate Pro-Survival SignalsA mechanism for robust circadian timekeeping via stoichiometric balanceSynchronization of Circadian Per2 Rhythms and HSF1-BMAL1:CLOCK Interaction in Mouse Fibroblasts after Short-Term Heat Shock PulseCoactivation of the CLOCK–BMAL1 complex by CBP mediates resetting of the circadian clockCK2α phosphorylates BMAL1 to regulate the mammalian clockBMAL1 Shuttling Controls Transactivation and Degradation of the CLOCK/BMAL1 HeterodimerCyan and Yellow Super Fluorescent Proteins with Improved Brightness, Protein Folding, and FRET Förster Radius<sup>,</sup>Nucleocytoplasmic shuttling and phosphorylation of BMAL1 are regulated by circadian clock in cultured fibroblastsBMAL1-dependent circadian oscillation of nuclear CLOCK: posttranslational events induced by dimerization of transcriptional activators of the mammalian clock systemResetting of Circadian Time in Peripheral Tissues by Glucocorticoid SignalingA Serum Shock Induces Circadian Gene Expression in Mammalian Tissue Culture Cells
- 連携機関・データベース
- 国立情報学研究所 : CiNii Research
- 提供元機関・データベース
- Japan Link Center雑誌記事索引データベースCrossref
- 書誌ID（NDLBibID）
- 034828575