長島型掌蹠角化症の発症機序の解明

• Material Type: 文書・図像類
• Title: 長島型掌蹠角化症の発症機序の解明
• Author/Editor: 久保, 亮治
• Author Heading: 久保, 亮治
• Publication, Distribution, etc.: 慶應義塾大学
• Publication Date: 2017
• Publication Date (W3CDTF): 2017
• Alternative Title: ナガシマガタ ショウセキ カッカショウ ノ ハツショウ キジョ ノ カイメイ; Nagashimagata shōseki kakkashō no hatsushō kijo no kaimei; Characterization of the molecular pathogenesis of Nagashima-type palmoplantar keratosis
• Periodical title: 学事振興資金研究成果実績報告書
• Text Language Code: jpn; eng
• Target Audience: 一般
• Note (General): type:text; 長島型掌蹠角化症は、プロテアーゼインヒビターSERPINB7の欠損症である。本症の主な症状は、１．掌蹠の悪臭、２．掌蹠の潮紅と多汗である。本研究の目的は、これらの症状が生じる分子機序の解明と治療法の確立である。 １については、酸化ベンゾイルゲルの外用により悪臭が著明に改善することを見出した。皮膚細菌叢の変化により悪臭が生じていると考えられたため、患者19 名の手足、および健常者12 名の手足より、スワブ法により細菌叢を取得した。現在、次世代シーケンサによる細菌叢解析を施行中であり、それぞれ６名についてシーケンシングを完了している。 ２については、プロテアーゼインヒビターSERPINB7の欠損により、標的プロテアーゼの変化や、その分解対象となる蛋白の分解過剰などが引き起こされることが予想される。しかし、SERPINB7の標的プロテアーゼは未知である。そこで、患者13 名および健常者8名から足底の角質を採取し、プロテオーム解析を行うことにより、標的プロテアーゼまたはそのターゲットとなる蛋白の探索を行った。その結果、長島型掌蹠角化症患者の足底角質では、分泌蛋白Xが増加していることが明らかとなった。蛋白Xは、アセチルコリンレセプターのPositive Allosteric Ligandであり、アセチルコリンシグナルを増強する分子である。正常皮膚の免疫染色では、蛋白XはSERPINB7と同様に表皮顆粒層に発現し、細胞質のアピカル側に濃縮していた。ナンセンス変異によりSERPINB7が著減した患者表皮では細胞内の蛋白X が著減していた。一方、プロテオーム解析では患者角質内の蛋白Xが増加していたことから、蛋白Xが分泌亢進していることが示唆された。さらにミスセンス変異によりSERPINB7が細胞質にmislocalizeした患者皮膚では、蛋白Xも細胞質にmislocalizeすることを見出しており、SERPINB7が蛋白Xと結合して分泌量を調整している可能性が浮上した。アセチルコリンシグナルが発汗と血管拡張に関わることから、長島型掌蹠角化症では、表皮における蛋白X発現増加により、アセチルコリンシグナルの増強を通じて、多汗と掌蹠の紅潮が誘導される可能性が示された。 Nagashima-type palmoplantar keratosis (NPPK) is caused by the deficiency of the serine protease inhibitor, SERPINB7. The majorsymptom of NPPK is (1) smell of the hands and feet and (2) erythroderma and hyperhidrosis of the hands and feet. The purpose of this study is to investigate the molecular pathogenesis of these symptoms in NPPK to develop novel treatment for NPPK. (1) We found that topical application of benzoyl peroxide is effective for the smell of hands and feet in NPPK, which suggests that skin microbiota is changed in NPPK and produces the smell. Therefore, we collected skin microbiota from 19 NPPK patients and 12 normal controls and performed meta genome analyses via next generation sequencing. (2) The target proteinase of SERPINB7 and the target proteins that are degraded by the proteinase are unknown. We hypothesized that these target proteins may change in amount in patient's squames. Therefore, we collected squames from the feet of 13 NPPK patients and 8 normal controls and performed proteome analyses. We found that protein X expression is increased in the squames of NPPK patients. The protein X is a positive allosteric ligand for acetylcholine receptor. The acetylcholine receptor is expressed in the eccrine gland and developing blood vessels, which speculates that the hyperhidrosis and erythematous skin of NPPK is caused by increased signal through acetylcholine receptor via overexpression of the protein X.
• Access Restrictions: 限定公開
• Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）; https://irdb.nii.ac.jp
• Original Data Provider (Database): 慶應義塾大学 : 慶應義塾大学学術情報リポジトリ