薬の副作用発症に関わるオーファン加水分解酵素の機能解析

Material type: 文書・図像類

Author: 深見, 達基ほか

Publisher: -

Publication date: 2016-06-10

Material Format: Digital

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Note (General)：: 金沢大学医薬保健研究域薬学系加水分解反応が毒性発現に関与することが示唆されているものの、未だどの酵素により触媒されるか知られていない医薬品が存在する。本検討では2種の医薬品に注目し、加水分解酵素の同定及び毒性発現への関与を解析した。アセブトロールの副作用としてエリテマトーデスが知られている。ヒトにお...

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Material Type: 文書・図像類
Title: 薬の副作用発症に関わるオーファン加水分解酵素の機能解析
Author/Editor: 深見, 達基
Fukami, Tatsuki
Author Heading: 深見, 達基
Fukami, Tatsuki
Publication Date: 2016-06-10
Publication Date (W3CDTF): 2016-06-10
Alternative Title: Involvement of orphan esterases in side effects of drugs: acebutolol and ketoconazole
Periodical title: 平成27(2015)年度科学研究費補助金若手研究(B) 研究成果報告書 = 2015 Fiscal Year Final Research Report
No. or year of volume/issue: 2014-04-01 - 2016-03-31
Volume: 2014-04-01 - 2016-03-31
Pages: 4p.-
Text Language Code: jpn
Subject Heading: 薬物代謝
加水分解酵素
薬物毒性
Target Audience: 一般
Note (General): 金沢大学医薬保健研究域薬学系
加水分解反応が毒性発現に関与することが示唆されているものの、未だどの酵素により触媒されるか知られていない医薬品が存在する。本検討では2種の医薬品に注目し、加水分解酵素の同定及び毒性発現への関与を解析した。アセブトロールの副作用としてエリテマトーデスが知られている。ヒトにおいてアセブトロールはカルボキシルエステラーゼ2により効率的に加水分解され、その後にシトクロムP450 2C19により副作用を示す代謝物へ変換されることを明らかにした。ケトコナゾールは経口摂取時の副作用として肝障害が知られており、アリルアセタミドデアセチラーゼによる加水分解反応が毒性発現に重要なステップであることを明らかにした。
In this study, we tried to clarify the identification of esterases responsible for toxicities of two clinical drugs, acebutolol and ketoconazole. Lupus erythematosus and hepatotoxicity are known as side effects of acebutolol and ketoconazole, respectively. We found that acebutolol is hydrolyzed to acetolol by carboxyl esterase (CES) 2, followed by N-hydroxylation of acetolol by Cytochrome P450 (CYP) 2C19. Involvement of this metabolic pathway in acebutolol-induced toxicity was clarified using mice co-administered with CES and P450 inhibitors or inducers by evaluation of anti-nuclear antibody in plasma. Ketoconazole was specifically hydrolyzed to N-deacetylketoconazole by arylacetamide deacetylase (AADAC) in human liver. The involvement of AADAC in ketoconazole-induced toxicity was clarified using human hepatoma HepaRG cells with overexpression of human AADAC. These results would provide useful information for clinical and drug development.
研究課題/領域番号:26860098, 研究期間(年度):2014-04-01 - 2016-03-31
DOI: 10.24517/00050833
Source: https://kanazawa-u.repo.nii.ac.jp/?action=repository_action_common_download&item_id=44492&item_no=1&attribute_id=26&file_no=1
https://kanazawa-u.repo.nii.ac.jp/?action=repository_action_common_download&item_id=44492&item_no=1&attribute_id=26&file_no=1
Access Restrictions: 限定公開
Rights (production): CC BY-NC-ND
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Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）
https://irdb.nii.ac.jp
Original Data Provider (Database): 金沢大学 : 金沢大学学術情報リポジトリKURA