ヒスタミン代謝酵素阻害薬による新規過眠症治療戦略(特集 中枢神経疾患に対する革新的アプローチ : 診断から治療まで)

• 資料種別: 記事
• タイトル: ヒスタミン代謝酵素阻害薬による新規過眠症治療戦略
• 著者・編者: 長沼 史登; 吉川 雄朗
• シリーズタイトル: 特集 中枢神経疾患に対する革新的アプローチ : 診断から治療まで
• 著者標目: 長沼 史登; 吉川 雄朗
• 並列タイトル等: Therapeutic potential of histamine N-methyltransferase inhibition for the treatment of hypersomnia
• タイトル（掲載誌）: 日本薬理学雑誌 = Folia pharmacologica Japonica : くすりとからだ : ファーマコロジカ
• 巻号年月日等（掲載誌）: 161(2)=863:2026.3
• 掲載巻: 161
• 掲載号: 2
• 掲載通号: 863
• 掲載ページ: 75-78
• 掲載年月日（W3CDTF）: 2026-03
• ISSN（掲載誌）: 0015-5691
• ISSN-L（掲載誌）: 0015-5691
• 出版事項（掲載誌）: 東京 : 日本薬理学会
• 出版地（国名コード）: JP
• 本文の言語コード: jpn
• 件名標目: ヒスタミンN-メチル基転移酵素; 過眠症; ナルコレプシー; メトプリン
• NDLC: ZS51
• 対象利用者: 一般
• 所蔵機関: 国立国会図書館
• 請求記号: Z19-247
• 連携機関・データベース: 国立国会図書館 : 国立国会図書館雑誌記事索引; https://ndlsearch.ndl.go.jp
• 書誌ID（NDLBibID）: 034606830; http://id.ndl.go.jp/bib/034606830
• 整理区分コード: 632

• 要約等: <p>Histamine plays a crucial role in maintaining wakefulness. Decreased histamine levels in the cerebrospinal fluid have been reported in patients with hypersomnia, including narcolepsy and idiopathic hypersomnia. Histamine <i>N</i>-methyltransferase (HNMT) is a key enzyme responsible for histamine degradation in the brain. In this study, we examined the effects of pharmacological HNMT inhibition on animal models of hypersomnia disorders. Metoprine, an HNMT inhibitor, significantly increased brain histamine levels and produced robust wake-promoting effects and suppressed cataplexy in narcolepsy model mice. The arousal effects of metoprine were mainly mediated through activation of histamine H1 receptors. Metoprine also promoted wakefulness in <i>Sleepy</i> mice, a model of idiopathic hypersomnia, and in drug-induced Parkinson’s disease model mice. Compared with pitolisant, an H3 receptor inverse agonist that has been approved in EU and US for treatment of narcolepsy, metoprine exhibited stronger and more sustained wake-promoting effects. Our findings indicate that HNMT inhibitors increase brain histamine levels and promote wakefulness in various types of hypersomnia. Therefore, HNMT inhibitors may represent a novel and effective therapeutic approach for hypersomnia. To further advance drug development, we have performed high-throughput screening based on mass spectrometry, through which approximately 1,000 hit compounds have been identified.</p>; <p>ヒスタミンは脳内で覚醒維持に重要な役割を果たす神経伝達物質である．ナルコレプシーや特発性過眠症などの過眠症患者では，脳脊髄液中ヒスタミン濃度の低下が報告されており，この減少が過眠症状の増悪に関与していることが示唆された．我々は，ヒスタミン<i>N</i>-メチル基転移酵素（histamine <i>N</i>-methyltransferase：HNMT）が脳内ヒスタミンの主要な不活化酵素であり，その遺伝的欠損は脳内ヒスタミン濃度を6倍以上に上昇させることを明らかにした．これらの知見から，HNMTを薬理学的に阻害し，脳内ヒスタミン量を上昇させることは，過眠症に対する新たな治療戦略となる可能性があると考えられた．本研究では，HNMT阻害薬メトプリンを用いて過眠症モデルマウスにおける薬理作用を解析し，過眠症治療薬としての有用性を検討した．その結果，メトプリンは脳内ヒスタミン濃度を有意に上昇させ，ナルコレプシーモデルマウスにおいて強力な覚醒促進および，睡眠発作の抑制効果を示した．受容体拮抗薬を併用した検討により，覚醒促進効果はヒスタミンH1受容体（H1R）を介しているが，睡眠発作の抑制作用にH1Rは関与していないことが明らかとなった．また，過眠症状を呈する特発性過眠症モデルマウスおよびパーキンソン病モデルマウスにおいても，メトプリンは顕著な覚醒促進作用を示した．さらに，既存の覚醒促進薬であるヒスタミンH3受容体逆作動薬と比較したところ，メトプリンはより強力で持続的な覚醒促進効果を示した．これらの結果は，HNMT阻害薬がさまざまな過眠症に対してより有効な新規治療薬となり得ることを示唆している．しかし，既存のHNMT阻害薬には特異性や血液脳関門透過性などに課題があり臨床応用は困難である．そこで現在，超高速微量質量分析技術を応用したハイスループットスクリーニングを実施し，より高選択性かつ高透過性を有する新規HNMT阻害薬の探索を進めている．今後は，薬物動態や安全性を検証し，臨床応用を見据えた新たな治療基盤の確立を目指す．</p>
• DOI: 10.1254/fpj.25070
• オンライン閲覧公開範囲: インターネット公開
• 連携機関・データベース: 科学技術振興機構 : J-STAGE; http://www.jstage.jst.go.jp

• 要約等: <p>ヒスタミンは脳内で覚醒維持に重要な役割を果たす神経伝達物質である．ナルコレプシーや特発性過眠症などの過眠症患者では，脳脊髄液中ヒスタミン濃度の低下が報告されており，この減少が過眠症状の増悪に関与していることが示唆された．我々は，ヒスタミン<i>N</i>-メチル基転移酵素（histamine <i>N</i>-methyltransferase：HNMT）が脳内ヒスタミンの主要な不活化酵素であり，その遺伝的欠損は脳内ヒスタミン濃度を6倍以上に上昇させることを明らかにした．これらの知見から，HNMTを薬理学的に阻害し，脳内ヒスタミン量を上昇させることは，過眠症に対する新たな治療戦略となる可能性があると考えられた．本研究では，HNMT阻害薬メトプリンを用いて過眠症モデルマウスにおける薬理作用を解析し，過眠症治療薬としての有用性を検討した．その結果，メトプリンは脳内ヒスタミン濃度を有意に上昇させ，ナルコレプシーモデルマウスにおいて強力な覚醒促進および，睡眠発作の抑制効果を示した．受容体拮抗薬を併用した検討により，覚醒促進効果はヒスタミンH1受容体（H1R）を介しているが，睡眠発作の抑制作用にH1Rは関与していないことが明らかとなった．また，過眠症状を呈する特発性過眠症モデルマウスおよびパーキンソン病モデルマウスにおいても，メトプリンは顕著な覚醒促進作用を示した．さらに，既存の覚醒促進薬であるヒスタミンH3受容体逆作動薬と比較したところ，メトプリンはより強力で持続的な覚醒促進効果を示した．これらの結果は，HNMT阻害薬がさまざまな過眠症に対してより有効な新規治療薬となり得ることを示唆している．しかし，既存のHNMT阻害薬には特異性や血液脳関門透過性などに課題があり臨床応用は困難である．そこで現在，超高速微量質量分析技術を応用したハイスループットスクリーニングを実施し，より高選択性かつ高透過性を有する新規HNMT阻害薬の探索を進めている．今後は，薬物動態や安全性を検証し，臨床応用を見据えた新たな治療基盤の確立を目指す．</p>
• DOI: 10.1254/fpj.25070; https://doi.org/10.1254/fpj.25070
• 関連情報（URI）: http://id.ndl.go.jp/bib/034606830; https://ndlsearch.ndl.go.jp/books/R000000004-I034606830; https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/161/2/161_25070/_pdf
• 参照: Forward-genetics analysis of sleep in randomly mutagenized mice; https://cir.nii.ac.jp/crid/1360002216799429760; Face validation and pharmacologic analysis of Sik3 mutant mouse as a possible model of idiopathic hypersomnia; https://cir.nii.ac.jp/crid/1360021391857842944; A mouse model of sleep disorders in Parkinson’s disease showing distinct effects of dopamine D2-like receptor activation; https://cir.nii.ac.jp/crid/1360307817256328448; Brain Histamine<i>N</i>-Methyltransferase as a Possible Target of Treatment for Methamphetamine Overdose; https://cir.nii.ac.jp/crid/1360565170906758016; Histamine N-Methyltransferase in the Brain; https://cir.nii.ac.jp/crid/1360567189449184512; Histaminergic neurons in the tuberomammillary nucleus as a control centre for wakefulness; https://cir.nii.ac.jp/crid/1360853567461375616; CSF Histamine Contents in Narcolepsy, Idiopathic Hypersomnia and Obstructive Sleep Apnea Syndrome; https://cir.nii.ac.jp/crid/1362825893676878720; Narcolepsy in orexin Knockout Mice; https://cir.nii.ac.jp/crid/1364233269232446080
• 連携機関・データベース: 国立情報学研究所 : CiNii Research; https://cir.nii.ac.jp/
• 提供元機関・データベース: Japan Link Center; https://japanlinkcenter.org/top; 雑誌記事索引データベース; https://ndlsearch.ndl.go.jp; Crossref; https://www.crossref.org; PubMed; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
• 書誌ID（NDLBibID）: 034606830; http://id.ndl.go.jp/bib/034606830