並列タイトル等センショクタイ ブンパイ イジョウ オ トモナウ シンキ ソウロウショウ カンジャ ノ シッカン ハッショウ メカニズム ノ カイメイ
Senshokutai bunpai ijō o tomonau shinki sōrōshō kanja no shikkan hasshō mekanizumu no kaimei
Characterization of a patient with premature aging phenotype showing random chromosome number instabilities
一般注記type:text
紡錘体チェックポイント(SAC)は、分裂期の細胞で姉妹染色分体の均等分配を保証する監視機構である。申請者らは、SAC異常と全身性老化症状を同時に呈する症例をはじめてヒトで見出した。患者は細胞周期制御遺伝子CDC20の片アレルに新規突然変異を有し、本変異を導入したHCT116細胞はSAC異常と染色体数異常を示した。変異CDC20蛋白は、CDC20の抑制因子BUBR1のN末端KEN boxへの親和性が低下しており、BUBR1によるCDC20抑制の不全がSAC異常を通じて染色体の不均等分配を招いたと考えられた。本例より、ヒトにおいてSAC異常が老化症状をまねく可能性があることがはじめて示唆された。
The spindle assembly checkpoint (SAC) ensures proper chromosome segregation during mitosis. Here, we identified a patient showing premature aging phenotypes of various organs including early hair loss, atrophic skin, and loss of hematopoietic stem cells; instability of chromosome numbers known as mosaic variegated aneuploidy (MVA); and SAC failure. Exome sequencing identified a de novo heterozygous germline missense mutation of c.856C>A (p.R286S) in the mitotic activator CDC20. The mutant CDC20 showed lower binding affinity to KEN-box in N-terminus of BUBR1, an important regulator of SAC. Knock-in of the mutant CDC20 induced SAC failure and random aneuploidy in cultured cells, indicating that this particular missense mutation is pathogenic. Our findings indicate that CDC20 is a novel causative gene of MVA syndrome and suggest that SAC defects could cause premature aging in humans, which may be associated with early loss of stem cells.
研究種目 : 若手研究
研究期間 : 2018～2020
課題番号 : 18K16040
研究分野 : 皮膚科学
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