並列タイトル等ジン トウ シンセイ ト NAD ニ ヨル トウニョウビョウセイ ジンショウ ノ トウ ノ ユクエ ノ セイギョ
Jin tō shinsei to NAD ni yoru tōnyōbyōsei jinshō no tō no yukue no seigyo
Disruption of glucose and NAD metablism causes diabetic kidney disease.
一般注記type:text
代謝における最重要補酵素：NADの臓器若返り作用として、１）古来知られる、ATP産生のNAD/NADHの補酵素としての役割、のみならず、２）抗加齢遺伝子サーチュイン＝Sirt1活性化、３）２）を介さずに PGC1αとミトコンドリアを直接活性化させる新規作用が最近注目されている。NADの代謝は１）De novo ２）Salvage ３）Clearanceの３経路が有る。我々は糖尿病性腎臓病（Diabetic Kidney Disease:DKD）での尿細管糸球体サーチュイン連関の意義（長谷川、BBRC2008、JBC2010、NatMed2013、FASEB2013、KI2015、大島賞2017、Sci Rep2018, Cell Reports2019）を見出し、DKDでまず近位尿細管のNAD Salvage経路の代謝失調が先制的に生じ、これが糸球体障害に進展する尿細管糸球連関を同定した。逆に、2) NAD Salvage経路の代謝失調で不足するNAD前駆体NMNやNADなどの中間代謝物、特に低分子化合物を先制的に補充することが、治療モダリティになり得ることを提唱した。糖尿病性腎臓病は、慢性腎不全（慢性腎臓病）や透析に至る最大の要因であり、これを制御する事でもたらし得る医療費抑制効果や現在問題になっている新型コロナウィルス重症化抑止などの社会的好影響は図り知れない。しかし、腎臓だけ臓器特異的に、更には腎構成細胞別（たとえば近位尿細管のみ）にモダリティ化合物を送達するDDS（Drug Delivery System）については、アデノ・変異型アデノ・レンチウィルスベクター等を用いた腎遺伝子治療手法さえも、未だ完遂を観ず、今後の挑戦である。糖代謝から糖とNAD代謝の躯幹臓器：腎に対する新規モダリティの可能性につき本年度は上述のCell Reports(村丘、長谷川一宏、脇野、伊藤ら）にて実績を英文論文にてまとめた実績に至った。
Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) metabolism plays a critical role in kidneys. We previously reported that decreased secretion of a NAD+ precursor, nicotinamide mononucleotide (NMN), from proximal tubules (PTs) can trigger diabetic albuminuria. In the present study, we investigated the role of NMN-producing enzyme nicotinamide phosphoribosyltransferase (Nampt) in diabetic nephropathy. The expression of Nampt in PTs was downregulated in streptozotocin (STZ)-treated diabetic mice when they exhibited albuminuria. This albuminuria was ameliorated in PT-specific Nampt-overexpressing transgenic (TG) mice. PT-specific Nampt-conditional knockout (Nampt CKO) mice exhibited TBM thickening and collagen deposition, which were associated with the upregulation of the profibrogenic gene TIMP-1. Nampt CKO mice also exhibited the downregulation of sirtuins, particularly in Sirt6. PT-specific Sirt6-knockout mice exhibited enhanced fibrotic phenotype resembling that of Nampt CKO mice with increased Timp1 expression. In conclusion, the Nampt-Sirt6 axis in PTs serves as a key player in fibrogenic extracellular matrix remodeling in diabetic nephropathy.This novel finding was published in Cell Reports. 2019 Apr 2;27(1):199-212.e5 (impact factor 8.5).
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