並列タイトル等コタイ ロウカ ト メンエキ ロウカ オ カソクサセル、ナイザイセイ レトロエレメント ノ ケンシュツ ト キノウ カイセキ
Kotai rōka to men'eki rōka o kasokusaseru, naizaisei retoroeremento no kenshutsu to kinō kaiseki
Analysis of endogenous retrovirus in immune aging
一般注記type:text
細胞レベルでの「老い」に伴ってヒストン蛋白をはじめとするクロマチン構成成分の減少や、クロマチン制御異常に伴う遺伝子発現制御不全が起こるとされるが、このような「エピゲノム老化」が高次生命システムである免疫系細胞に起こるのかは明らかになっていない。
私たちは、老化個体の免疫細胞を解析し、ヒストンメチル化酵素と会合し、ヘテロクロマチン形成を維持するTRIM28タンパクのセリン473残基のリン酸化が低下すること、それにともなって、クロマチン制御不全に伴う一連の遺伝子脱抑制が起こること,ＴＲＩＭ２８を免疫細胞で欠損したマウスで、免疫不全、炎症形質、自己免疫疾患といった免疫老化形質を見出している。また、ゲノム解析により、ＴＲＩＭ２８欠損細胞では、ゲノム上で抑制を受けるべき内在性レトロウイルス配列（ＥＲＶ）の脱抑制を起こすこと、免疫活性化や炎症に関わる多くの遺伝子には、特定のＥＲＶ配列が近傍に存在し、ＥＲＶの脱抑制によって炎症性遺伝子が共に誘導される事を明らかにした。全身におけるTRIM28不全の個体老化や免疫老化における影響を明らかにするため全身の細胞でTRIM28遺伝子を片方の染色体で欠損するヘテロマウス（TRIM28+/-）を作成した。このマウスはすべての臓器でTRIM28の発現低下「ハプロ不全」を示した。他者により、TRIM28+/-は、肥満傾向や男性不妊の形質を示すとされる。私たちはTRIM28+/-マウスの一部が血中アミノ酸の低下を伴う低成長と早期老化の表現型を示すことを見出した。興味深いことに、TRIM28+/-にがん移植モデルを施すと野生型マウス（TRIM28+/+）に比べ、がんの低成長を示す事を見出した。老化は発がんのリスク要因であるが、高齢者における一部のがんは若齢者に比べ進行が遅いことが知られている。現在、TRIM28+/-におけるがんの低成長が、老化炎症形質によるものなのか、低栄養血症によるものなのか、原因を明らかにするべく研究を進めている。
It is suggested that cellular aging associates with aberrant gene expression caused by deregulation of chromatin. It is not clear if such "epigenome aging" happens on highly ordered biological system, such as immune system, upon aging, and affect its function.
We reported that immune cells from old mice show reduction of TRIM28, a chromatin regulatory factor at phosphorylation level, associated with gene derepression. Based on this observation, we generated immune cell-specific TRIM28 deficient mice, and found that these mice showed immunodeficiency, inflammation and autoimmunity, typical features of "immune-aging". Importantly TRIM28 deficient DCs showed aberrant expression of inflammatory genes that showed significant colocalization with particular endogenous retrovirus (ERV) elements on the genome, that contributed to expression of proximal inflammatory genes. To explore systemic effects of decrease of chromatin regulation, we newly generated mice with heterozygote deficiency of Trim28 gene (Trim28+/-), resulting in haploinsufficiency. We found that a fraction of Trim28+/- mice show growth defects with premature aging phenotype. Interestingly, Trim28+/- showed slower growth of transplanted tumor than littermates with Trim28+/+ genotype. Although aging is associate with risk of cancer, some tumor show slower progression in aged individuals than young ones. We are now working to elucidate if slow growth of tumor on Trim28+/- is because of inflammation associated with aging (inflammaging) or other factors such as hypo-nutrition observed in these mice. In summary, our study suggested that "epigenome aging" can occur on aged immune cells, and contributes to systemic phenotypes associate with natural aging.
申請種類 : 福澤基金研究補助
連携機関・データベース国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）