並列タイトル等シナプス ノ コセイ コウチク ツール カイハツ
Shinapusu no kosei kōchiku tsūru kaihatsu
Construction of a novel synthetic synaptic organizer protein in excitatory and inhibitory synapses
一般注記type:text
申請者はシナプス形成分子としての分泌性C1qファミリー分子が、それぞれ特異的シナプスで機能し、またシナプスによって結合パートナーを変えうるため、数少ないシナプス形成因子で、シナプスに多様性を生じさせうることを明らかとしてきた。Cbln1は、小脳平行線維シナプスにおいてシナプス前部、neurexin受容体に結合すると同時に、シナプス後部のGluD2受容体に結合し、シナプスを跨いでneurexin– Cbln1– GluD2複合体を形成する。この複合体によってシナプス前部後部の機能的分化を引き起こす。構造生物学の発達によって、パートナー受容体との結合を担う領域も明らかとなった。このような知見をもとにシナプス特異性をもって局在する分子をターゲットに、シナプスで特異的な機能を持たせる分子を設計し、神経活動を外的に調節するツールを開発した。
１） カイニン酸受容体に結合するC1qlの受容体結合ドメインとCbln1がシナプス前部Neurexin受容体に結合するCbln1 CRR領域を融合させた新規コネクター分子、Cbln-C1qlを設計した。このコネクターは培養神経細胞上のカイニン酸受容体をシナプス後部上に集積させる機能があることを発見した。
２） シナプス間隙で機能するCbln1に代わるシナプスコネクター分子として、GluD2に対するナノボディと、CRR領域を融合させたGluD2 nanobody basedコネクターを設計した。Cbln1そのものとは異なりこのコネクターは、6多量体ではなく2量体としてシナプス間隙で機能するより小分子型のコネクターである。
３） 同様にGABARやGluD1に対するコネクター分子の設計を行った。
We have demonstrated that secretory C1q family molecules can function as synaptogenic molecules at specific synapses by changing the binding partners depending, so that a few synaptogenic factors can cause synaptic diversity. Cbln1 binds to the presynaptic neuroxin receptors at the cerebellar parallel fiber synapses, and at the same time binds to the postsynaptic GluD2 receptors, resulting the neurexin–Cbln1–GluD2 complex across synapses. This complex causes functional differentiation of pre and post synapses. Recent study of structural biology has also revealed domains responsible for binding to either of partner receptor. Based on these findings, we designed a molecule that has a specific function at the synapse and developed a tool that externally regulates neural activity.
1) We designed a novel connector molecule, Cbln-C1ql, in which the receptor-binding domain of C1ql that binds to the kainate receptor and the Cbln1 CRR region that binds to the presynaptic Neurexin receptor are fused. We found that this connector has the function of accumulating kainate receptors on cultured neurons on the postsynaptic.
2) We designed a nanobody-based connector as synaptic connector molecules to replace Cbln1 that functions in the synaptic cleft in which nanobody for GluD2 and the Cbln1 CRR region that binds to the presynaptic Neurexin receptor are fused. Unlike Cbln1 itself, this connector is a smaller connector that acts in the synaptic cleft as a dimer rather than a hexamer.
3) Similarly, we designed connector molecules for GABAR and GluD1.
一次資料へのリンクURLhttps://koara.lib.keio.ac.jp/xoonips/modules/xoonips/download.php?koara_id=2020000008-20200253
連携機関・データベース国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）