並列タイトル等カン マクロファージ ノ カッセイカ セイギョ オ キジク トスル アラタナ カンエン チリョウ センリャク ノ コウチク
Kan makurofāji no kasseika seigyo o kijiku tosuru aratana kan'en chiryō senryaku no kōchiku
Inhibition of aquaporin-3 in macrophages by a monoclonal antibody as potential therapy for liver injury
一般注記出版タイプ： VoR
type:text
本課題は、非ウイルス性肝炎や非アルコール性脂肪肝炎など、新規治療法が期待される肝炎に対し、肝マクロファージと水チャネル蛋白であるアクアポリン３（AQP3）に着目し、新たな治療戦略の提案を目標とした。具体的には、 ① 肝炎発症過程における、肝マクロファージの活性化制御メカニズムと病態発症への関与を明らかにすること、 ② 肝マクロファージに発現する AQP3が、活性酸素の１つである H2O2の輸送を介して肝障害発症に関与する可能性を検討すること、 ③ AQP3の機能阻害による肝線維化・肝炎の治療戦略を検証すること、を目的とした。３つの肝線維化・肝炎モデル（四塩化炭素、アゾキシメタン、あるいはチオアセトアミド投与）を用いた実験から、ＡＱＰ３欠損マウスは、急性 の肝障害と慢性的に生じる肝線維化が、野生型マウスと比較して抑制されることを見出した。AQP3は、マクロファージ自身の活性化と、肝臓でおこる急性の炎症惹起に関与していた。肝炎発症過程でおこる肝星細胞の活性化と肝線維化には、肝実質での酸化ストレスの増加が一部関与しており、活性化マクロファージがこれを調節する要因の１つであることを明らかにした。肝マクロファージに発現する AQP3が、活性酸素の主要成分であるH2O2の輸送を調節することで、酸化ストレスや肝星細胞の活性化制御と肝線維化に貢献していることを確認した。 また我々が樹立したＡＱＰ３機能阻害作用を有するAQP3モノクローナル抗体が、薬剤投与により誘発される急性および慢性の肝炎を抑制することを確認できた。 今後、本抗体の適応疾患を探索していく予定である。Aquaporin 3 (AQP3) is a transporter of water, glycerol and hydrogen peroxide (H2O2) that is expressed in various epithelial cells and in macrophages. Here, we developed an anti-AQP3 monoclonal antibody (mAb) that inhibited AQP3-facilitated H2O2 and glycerol transport, and prevented liver injury in experimental animal models. Using AQP3 knockout mice in a model of liver injury and fibrosis produced by CCl4, we obtained evidence for involvement of AQP3 expression in nuclear factor-κB (NF-κB) cell signaling, hepatic oxidative stress and inflammation in macrophages during liver injury. The activated macrophages caused stellate cell activation, leading to liver injury, by a mechanism involving AQP3-mediated H2O2 transport. Administration of an anti-AQP3 mAb, which targeted an extracellular epitope on AQP3, prevented liver injury by inhibition of AQP3-mediated H2O2 transport and macrophage activation. These findings implicate the involvement of macrophage AQP3 in liver injury, and provide evidence for mAb inhibition of AQP3-mediated H2O2 transport as therapy for macrophage-dependent liver injury.
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