並列タイトル等Study on regulatory mechanism of membrane-type matrix metalloproteinase activity
タイトル（掲載誌）平成10(1998)年度 科学研究費補助金 基盤研究(B) 研究成果報告書 = 1998 Fiscal Year Final Research Report
一般注記膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT-MMP)はヒト癌組織に高頻度に発現し、その発現レベルは癌の浸潤性、悪性度などと相関することから癌転移のキーエンザイムと考えられている。現在4種類のMT-MMPが知られているがなかでも最初に申請者らにより同定されたMTl-MMPが最も癌転移に密接に関与している。しかし、MTl-MMPは通常ではファイブロブラストなど間葉系細胞に発現し、癌をはじめとする上皮系細胞での発現機構は不明であった。本研究では犬腎上皮細胞由来MDCK細胞を癌遺伝子であるv-src,erbB2でトランスフォームすることによりMTl-MMPの発現を誘導することを見い出した。一方、MDCK細胞はコラーゲンゲル3次元培養によりHepatocyte Growth Factor(HGF)存在下に枝分かれした管腔を形成する。本実験はHGFの形態形成誘導能を示した最初の実験として注目されている。われわれはMTl-MMPがこの管腔形成に必須の役割を果たすことを明かにした。さらに阻害物質を用いた解析によりMTl-MMPの2つの機能、すなわちゼラチナーゼA活性化能と自身の細胞外基質分解活性のうち後者が管腔形成には重要であることを報告した。このようにMTl-MMPは上皮細胞の癌化、悪性化にともなって発現すると共に、形態形成にも関与することが明かとなった。これらの実験系を用いてMTl-MMPの発現と同調して発現する遺伝子をディファレンシャルディスプレイ法などにより検索し、その結果を基に細胞浸潤、形態形成に関与する遺伝子を同定した。
Membrane-type matrix metalloproteinases (MT-MMP) are frequently expressed in human tumor tissues and the level of which is correlated with invasiveness and malignancy of tumors. Thus, MT-MMP is thought to be a key enzyme which trigger tumor metastasis. So far 4 members of MT-MMP have been identified, and among them MT1-MMIP which was discovered for the first time by our group is most closely associated with tumor metastasis. Expression of MT1-MMP is normally observed in mesenchyimal cells e.g. fibroblast and the mechanism of MT1-MMP expression in epithelial cells including carcinoma cells was unclear. In this study we found induction of MT1-MMP expression in canine kidney epithelial cell line MDCK by transformation with oncogenes e.g. v-src and erbB2.MDCK cells form branching tubules in three-dimensional collagen gel in the presence of Hepatocyte Growth Factor (HGF). This was the first demonstration of morphogen activity of HGF.In this project we demonstrated that MT1-MMP plays an essential role m tubular formation of MDCK cells. MT1-MMP has dual functions, one is to degrade extracellular matrix by itself and the other is to activate precursor form of another matrix metalloproteinase gelatinase A.Using metrix metalloproteinase inhibitors we found that MT1-MMP is involved in kidney tubulogenesis by degrading extracellular matrix by itself rather than through the activation of gelatinase A.In summary we showed that MT1-MMP is induced during not only oncogenic and malignant transformation but also morphogenesis of epithelial cells. In the on-going project we are identifying genes co-expressed with MT1-MMP during oncogenic transformation and morphogenesis by mRNA differential display method, the products of which may contribute to invasive growth of epithelial cells.
研究課題/領域番号:09470040, 研究期間(年度):1997–1998
出典：「膜型マトリックスメタロプロテアーゼの活性発現調節機構の解析」研究成果報告書 課題番号09470040 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
一次資料へのリンクURLhttps://kanazawa-u.repo.nii.ac.jp/?action=repository_action_common_download&item_id=34867&item_no=1&attribute_id=26&file_no=1
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https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09470040/
https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-09470040/094700401998kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/
連携機関・データベース国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）