並列タイトル等Pathophysiology of vasoactive substances and microcirculation disturbance in tissue-factor- or LPS-induced rat DIG models
タイトル(掲載誌)平成17(2005)年度 科学研究費補助金 基盤研究(C) 研究成果報告書 = 2005 Fiscal Year Final Research Report
一般注記播種性血管内凝固症候群(DIC)モデルは、生体(ラット)に組織因子(TF)またはlipopolysaccharide(LPS)を投与することにより作成される。これまでの検討により、TF誘発DICモデルは、臨床の線溶優位型DICに、LPS誘発DICモデルは凝固優位(線溶抑制)型DICに病型が類似することを示してきた。今回、血管作動性物質の観点から、病態の解析を行った。その結果、前者はエンドセリン(ET)の上昇はみられないが、一酸化窒素(NO)が著増すること、後者はETは著増するがNOは中程度増加することが明らかになった。さらに、LPSモデルに対してET受容体拮抗薬を投与すると臓器障害や微小血栓形成が抑制されるが、TFモデルに対して投与しても何の影響もないことが明らかになり、LPSモデルにおけるETの病態への関与が示唆された。また、LPSモデルに対して特異的誘導型NO合成酵素(iNOS)インヒビターであるL-NILを投与すると、臓器障害や微小血栓形成および血圧低下の抑制がみられることが明らかになり、同DICモデルにおいてiNOSが病態の悪化に寄与していることが明らかになった。最後に、PGI2誘導体をLPSモデルに対して投与したところ、TNF、IL-6といった炎症性サイトカイン生成は有意に抑制され、凝血学的マーカー、臓器障害、微小血栓形成も有意に抑制された。また、NO代謝産物であるNOXの産生は有意に抑制されたが、ETに対する影響はみられなかった。以上、血管作動性物質の調整物質や、抗サイトカイン作用を合わせ持つ薬剤は、今後のDIC治療法として有望ではないかと考えられた。
Disseminated intravascular coagulation (DIC) is induced by tissue-factor (TF) or lipopolysaccharide (LPS) in rats. Our previous studies have demonstrated that TF-induced DIC mimics clinical DIC with enhanced fibrinolysis and LPS-induced DIC mimics clinical DIC with suppressed fibrinolysis. In this time, we have investigated the pathophysiology of DIC from the point of vasoactive substances. Plasma levels of endothelin (ET) were markedly increased in LPS-induced DIC but not at all in TF-induced DIC. On the other hand, plasma levels of NOX (metabolites of nitric oxide) were moderately increased in the former and markedly increased in the latter. Moreover, ET receptor antagonist improved organ dysfunction and glomerular fibrin deposition in LPS-induced DIC, while had no effect on the pathophysiology in TF-induced DIC. Thus, it was suggested that ET plays an important role in LPS-induced DIC. An inducible NO synthase inhibitor (L-NIL) improved organ dysfunction, glomerular fibrin deposition and depressed blood pressure, which could demonstrate that NO also plays an important role in LPS-induced DIC. In the last, PGI2 antagonist suppressed plasma levels of proinflammatory cytokines such as TNF and IL-6, and improved hemostatic markers, organ dysfunction and glomerular fibrin deposition. PGI2 antagonist suppressed plasma levels of NOX but not ET. These results suggest that the modulator of vasoactive substances or proinflammatory cytokines may be novel therapeutic methods in future.
研究課題/領域番号:16591808, 研究期間(年度):2004-2005
出典:「組織因子およびLPS誘発DICモデルにおける血管作動性物質発現機序と微小循環障害」研究成果報告書 課題番号16591808 (KAKEN:科学研究費助成事業データベース(国立情報学研究所)) 本文データは著者版報告書より作成
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