並列タイトル等Clinical Significance of chemokines and its receptors in peritoneal carcinomatosis of gastric cancer
タイトル（掲載誌）平成17(2005)年度 科学研究費補助金 基盤研究(C) 研究成果報告書 = 2005 Fiscal Year Final Research Report
一般注記ヒト胃癌の腹膜播種形成におけるケモカインの関与ならびにその役割を明らかにするために、<方法ならびに結果>1、ヒト胃癌継代細胞株数種を用いてケモカインレセプターの発現をRT-PCR法免疫細胞染色法を用いて検討した。腹膜播種指向性細胞株において選択的にCXCR4レセプターを高発現していることが判明した。CXCR4高発現胃癌細胞株を用いてその唯一のリガンドであるCXCL12(SDF-1a)に対する生物活性(遊走能・増殖能)の有無を検討した。リガンドの添加刺激に対し遊走能ばかりでなく増殖能をも有することが判明した。それら活性に対し、CXCR4のモノクローナル抗体投与は、生物活性を有意に抑制した.さらに、細胞内のSurvival signalsとして知られるAktならびにERKのリン酸化をも誘導することがウエスタンブロット法にて判明した。3、ヒト臨床検体を用いた検討では、腹膜播種症例と肝転移症例の進行再発胃癌症例の胃原発巣におけるCXCR4の発現を比較検討した結果、癌性腹膜炎を発症した症例群の原発巣では、肝転移を発症した症例群に比して有意差をもってCXCR4の発現が亢進していた。また、転移の臓器選択性を検討する目的で胃癌転移の好発臓器である肝臓・腹膜・リンパ節・胃粘膜におけるCXCL12(SDF-1a)の発現をRT-PCR法と免疫組織染色法を用いて検討した結果、大変興味深いことに、腹膜組織において恒常的なCXCL12(SDF-1a)の高発現が確認され、さらに癌性腹水中には高濃度のCXCL12(SDF-1a)が存在することが判明した。4、今後の臨床治療への応用を図ることを目的に、まずCXCR4を高発現するヒト胃癌細胞株をヌードマウス腹腔内に移植し、腹膜播種モデルを作製した。この系にCXCR4阻害剤(AMD3100)を腹腔内投与し、癌性腹水生成の有意な抑制と、腹膜転移結節の明らかな縮小を確認した。<結語>臨床的に胃癌腹膜播種再発を起こしやすい低分化腺癌や印環細胞癌は、選択的にCXCR4レセプターを高発現し、腹膜に高発現する唯一のリガンドCXCL12(SDF-1a)を介して腹腔内に遊走、腹膜上で増殖し、癌性腹水成立とともに腹水内においても増殖し、腹膜播種を形成・進展させていくことが強く示唆された。CXCR4レセプター阻害剤の腹腔内投与による腹膜播種抑制は、予防薬の開発という新たな分子標的治療として新しい治療コンセプトとなりうる可能性がある。
Peritoneal carcinomatosis is a frequent cause of death in patients with advanced gastric carcinoma. Since chemokines are now considered to play an important role in the metastasis of various malignancies, we hypothesized that they may also be involved in the development of peritoneal carcinomatosis by gastric carcinoma. Human gastric carcinoma cell lines, which were all highly efficient in generating malignant ascites in nude mice upon intraperitoneal inoculation, selectively expressed CXCR4 mRNA and protein. In particular, NUGC4 cells showed vigorous migratory responses to its ligand CXCL12 (also called stromal-derived factor-1a, SDF-1a). CXCL12 enhanced proliferation and rapid increases in phosphorylation of protein kinase B/Akt and extracellular signal-regulated kinase (ERK) of NUGC4 cells. We also demonstrated that AMD3100 (a specific CXCR4 antagonist) effectively reduced tumor growth and ascitic fluid formation in nude mice inoculated with NUGC4 cells. In addition, we examined human clinical samples. Malignant ascites fluids from patients with peritoneal carcinomatosis contained high concentrations of CXCL12 (average, 4.67 ng/mL). Moreover, immunohistochemical analysis demonstrated that 22 of 33 primary gastric tumors with peritoneal metastasis were positive for CXCR4 expression (67%), whereas only 4 of 16 with other distant metastasis were positive (25%). Notably, 22 of 26 CXCR4-expressing primary tumors developed peritoneal metastases (85%). CXCR4-positivity of primary gastric carcinomas significantly correlated with the development of peritoneal carcinomatosis. Collectively, our results strongly suggest that the CXCR4/CXC12 axis plays an important role in the development of peritoneal carcinomatosis from gastric carcinoma. Thus, CXCR4 may be a potential therapeutic target for peritoneal carcinomatosis of gastric carcinoma.
研究課題/領域番号:16591303, 研究期間(年度):2004-2005
出典：「ヒト胃癌腹膜播種形成におけるケモカインとそのレセプター発現の臨床的意義」研究成果報告書 課題番号16591303 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
関連情報https://kaken.nii.ac.jp/search/?qm=90262592
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16591303/
https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-16591303/165913032005kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/
連携機関・データベース国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）