並列タイトル等Interrated research on the physiological role ofbioactive sphingosine-1-phosphate and Edg receptors by using genetically engineered maice
タイトル（掲載誌）平成18(2006)年度 科学研究費補助金 基盤研究(B) 研究成果報告書 = 2006 Fiscal Year Final Research Report
一般注記スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)/Edg受容体システムの心血管における生理機能および心血管系および腫瘍における病態生理的役割を様々な遺伝子改変マウスを用いて解析し、さらにヒト疾患モデルを作成して治療法開発のための基礎研究を行った。S1P受容体のひとつであるEdg5は、血管壁では主に平滑筋に発現している。Edg5ノックアウト(KO)マウスは野生型マウスに比較して低血圧を示した。アンギオテンシンII・ACTH負荷、NO合成酵素阻害薬負荷に対する昇圧反応には差異が見られなかった。現在、マウス血管のRho経路の活性を検討中である。マウス後肢虚血モデルにおいて野生型マウス虚血局所へのS1Pの投与は虚血後血管新生を促進して血流回復を早めた。また、S1P産生が亢進しているスフィンゴシンキナーゼ(SphK)トランスジェニック(Tg)マウスでは野生型マウスに比して虚血後血管新生が促進していた。また、インビトロ管腔形成アッセイでEdg5受容体遮断はS1Pの血管新生作用を増強した。Edg1を過剰発現するEdg1-Tgマウスが生後3カ月より進行性の心肥大を呈することを見い出した。心筋細胞ではEdg1発現が亢進しており、ERKリン酸化も増加していた。また、心肥大はアンギオテンシンIIシグナルに依存していた。Edg5を介した癌(B16)細胞遊走抑制はRhoに依存していたがRhoキナーゼには依存せず、またPTENを必要としなかった。Edg5は同細胞のフィブロネクチンへの接着を強く抑制した。宿主Edg1受容体の活性化が癌細胞の尾静脈注入後肺転移を促進することを見いだした。以上の結果は、S1P/Edgシステムが血圧調節などの心血管ホメオスターシスや心肥大・血管新生・腫瘍転移などの病態生理において重要な役割を有していることを示して+おり、S1P/Edgシステムを標的とした治療が有効である可能性を示唆する。
We investigated physiological and pathophysiological roles of sphingosine-l-phosphate (S1P) and its receptors in the cardiovascular system and tumor progression. Slp exerts its pleiotropic effects through acting on the Edg family receptors. The mice that is null for the S1P receptor Edg5 exhibits hypotension compared with wild type littermates. The Edg5-knockout (Edg5-KO) mice showed similar extents of pressor responses to angiotensin II, ACTH, and the nitric oxide synthase inhibitor L-NAME, as the wild type mice. In the murine hindlimb ischemic model due to femoral artery ligation, daily local intramuscular injection into the ischemic limb promoted the recovery of the blood flow with a concomitant increase in the capillary density in the ischemic limb. The PLGA-based slow-releasing S1P that we invented was also effective in stimulating the blood flow recovery. We also found that the mice transgenic for the S1P-synthesizing enzyme sphingosine kinase-1 showed stimulated recovery in the post-ischemic blood flow. In the in vitro capillary-like tube formation assay, the anti-migratory receptor Edg5 inhibited tube formation, and the blockade of Edg5 stimulated tube formation. Thus, Edg5 is likely anti-angiogenic receptor. Edgl is expressed in cardiomyocytes, however, its role is not known. We found that the mice transgenic for Edgl exhibited cardiac hypertrophy, which was prevented by an AT1 receptor antagonist. In the murine tail vein injection model, an Edgl agonist stimulated lung metastasis of B16 melanoma cells probably through acting on Edgl in the host tissues. These results collectively indicate that S1P-Edg system plays important roles in the cardiovascular homeostasis and the cardiovascular and tumor pathophysiology, and suggest potential usefulness of novel therapeutic strategy to target the S1P-Edg system.
研究課題/領域番号:17390054, 研究期間(年度):2005-2006
出典：「遺伝子改変マウスを用いた生理活性脂質S1P・Edg受容体システムの統合的研究」研究成果報告書 課題番号17390054 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
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