並列タイトル等Developement of radioiodinated radiopharmaceuticals for internal radiation therapy of tumor based on its specific metabolic activity
タイトル（掲載誌）平成14(2002)年度 科学研究費補助金 基盤研究(B) 研究成果報告書 = 2002 Fiscal Year Final Research Report
一般注記本研究の成果は、以下のように要約される。1.黒色腫細胞ではメラニン形成が異常に亢進しており、フェノール環を有する含硫アミン誘導体はメラニン生合成に必須のチロシナーゼとの基質親和性が高いことから、チロシナーゼ基質類似体を利用したヨウ素標識人エアミノ酸(I-L-PC)を合成した。黒色腫担癌マウスにおいて、黒色腫組織への高い集積及び滞留性が確認された。また、チロシナーゼ阻害剤負荷により集積が顕著に低下し、I-L-PCのチロシナーゼとの相互作用が示唆された。2.メラニン生合成経路への親和性の向上を期待して、新たに含硫アミン誘導体(4-PCA)を考案した。4-PCAを合成し、その放射性ヨウ素標識体(I-PCA)を高い標識率で得られる標識条件を確立した。黒色腫担癌マウスでは、I-PCAは正常組織への集積が低く、血中からの消失は非常に早く、早期に体外排泄された。一方、黒色腫組織への集積は軟部組織と比較して高く、滞留性も認められた。その結果、対周辺組織比は既に臨床使用されている腫瘍診断薬を上回っていた。3.内部照射治療を目的とする放射性医薬品は、標的組織に高く集積する一方で、速やかに体外排泄されるものが望ましい。高い尿排泄性を示す腫瘍集積性のヨウ素標識アミノ酸に関して、腎排泄機序を輸送蛋白の特定アイソフォーム発現系を用いて詳細に検討した結果、腎排泄が特定の輸送蛋白によるものであることが確認された。4.血漿蛋白結合置換効果を示す安全性の高い薬物を併用し、血中遊離濃度を増大させることにより、放射性医薬品の組織移行性の向上と体外排泄の促進を試みた。蛋白結合性の高いヨウ素標識薬剤に関して、血漿蛋白上の特異的結合部位で競合阻害効果を示す安全性の高い置換薬の併用により、当該医薬品の標的組織への集積性を向上させ、同時に体外排泄を促進させ得ることを実証した。腫瘍の特異的代謝亢進を利用した本研究成果は、癌の内部照射治療薬設計に新たな視点を与え得る。
The aim of this study is to develop a new radiopharmaceutical labeled with radioiodine for detection and therapy of tumors, which has affinity to a characteristic metabolism in tumor. 3-Iodo-4-hydroxyphenyl-L-cysteine (I-L-PC), as we have reported previously, was found to have an interaction for tyrosinase, an essential and rate-limiting enzyme to melanin biosynthesis. In this study, considering higher affinity for tyrosinase, we synthesized 3-iodo-4-hydroxyphenylcysteamine (I-PCA) that was an amine derivative of I-L-PC and examined biodistribution study in melanoma-bearing mice.4-Hydroxyphenylcysteamine (4-PCA) was synthesized and radioiodinated in our laboratory. I-PCA was prepared by conventional chloramine-T method under no-carrier added condition. The biodistribution of I-PCA in B16 melanoma-bearing C57BL6 mice showed rapid blood clearance, renal excretion and low accumulation in normal tissue. The results suggested that I-PCA achieved the desired affinity for melanin formation. T hat is, I-PCA has high potentiality for diagnosis of malignant melanoma. Moreover, because I-PCA accumulated low in normal tissue and showed rapid clearance, it might be applied as a therapeutic radiopharmaceutical when labeled with I-131.Approximately 70 % of I-IMP, a cerebral blood flow agent, is bound to serum protein. If the binding of radiopharmaceutical to serum protein can be inhibited by displacers with high protein binding affinity, the total clearance and tissue distribution of this tracer would be enhanced. The interaction between I-IMP and several binding displacers was evaluated to improve cerebral imaging. The free fraction rate of I-IMP was increased up to 1.2 times of control with 6MNA, a clinically available HSA site II displacer. In monkey scintigraphic study, cerebral accumulation was significantly accelerated. Indeed, 6MNA treatment increased free I-IMP in monkey serum. Since the displacement method could easily be applied to human study, the competitive displacement can control tissue distribution and kinetics of radiopharmaceuticals in clinical application.
研究課題/領域番号:12557076, 研究期間(年度):2000-2002
出典：「腫瘍特異的代謝亢進に基づく癌の内部照射治療を可能にするヨウ素標識薬剤の開発」研究成果報告書 課題番号12557076 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
関連情報https://kaken.nii.ac.jp/search/?qm=30204663
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12557076/
https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-12557076/125570762002kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/
連携機関・データベース国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）