並列タイトル等The MAPK Erk5 is necessary for proper skeletogenesis through a molecular axis that involves Smurfs-Smads-Sox9
タイトル（掲載誌）平成29(2017)年度 科学研究費補助金 研究活動スタート支援 研究成果報告書 = 2017 Fiscal Year Final Research Report
一般注記金沢大学先端科学・イノベーション推進機構
軟骨無形成症は長管骨の成長障害をきたす難病のうちでも最も頻度が高い疾患であり、FGFR3遺伝子の点変異が原因であると考えられている。これまでの研究では間葉系幹細胞特異的Erk5欠損マウスの表現型がFGFR3欠損マウスの表現型と高い類似性があることを見出した。そこで本研究課題では、Erk5シグナルによる内軟骨性骨化の制御メカニズムについて明らかにする。Erk5欠損マウスの表現型を詳細に解析した結果、Erk5欠損マウスでは、Smurf2、Smad1のリン酸化が低下し、Smadのユビキチン化と分解が抑制されることで、Sox9タンパク質の過剰な発現により骨格形成に異常を起こす可能性が示唆された。
Erk5 belongs to the MAPK family. Following its phosphorylation by Mek5, Erk5 modulates several signaling pathways in a number of cell types. Here, we show that Erk5 inactivation in mesenchymal cells caused abnormalities in skeletal development by inducing the protein level of Sox9, which is an important transcription factor of skeletogenesis. We further demonstrate that Erk5 directly phosphorylates and activates Smurf2 (a ubiquitin E3 ligase) at Thr249, which promotes the proteasomal degradation of Smad proteins and phosphorylates Smad1 at Ser206 in the linker region known to trigger its proteasomal degradation by Smurf1. Smads transcriptionally activated the expression of Sox9 in mesenchymal cells. Accordingly, removal of one Sox9 allele in mesenchymal cells from Erk5-deficient mice rescued some abnormalities of skeletogenesis. These findings highlight the critical requirement of the Mek5-Erk5-Smurfs-Smads-Sox9 axis in mammalian skeletogenesis.
研究課題/領域番号:16H06825, 研究期間(年度):2016-08-26 – 2018-03-31
出典：研究課題「Erk5シグナルによる内軟骨性骨化制御機構」課題番号16H06825（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-16H06825/16H06825seika/)を加工して作成
関連情報https://kaken.nii.ac.jp/ja/search/?kw=30784285
https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-16H06825/
https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-16H06825/16H06825seika/
連携機関・データベース国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）