新しい翻訳制御機構: TORとGIドメイン蛋白質によるGCN経路の制御

• 資料種別: 文書・図像類
• タイトル: 新しい翻訳制御機構: TORとGIドメイン蛋白質によるGCN経路の制御
• 著者・編者: 伊藤, 隆司; Ito, Takashi
• 著者標目: 伊藤, 隆司; Ito, Takashi
• 出版年月日等: 2005-04-18
• 出版年（W3CDTF）: 2005-04-18
• 並列タイトル等: A novel mechanism for translation control regulation of gcn pathway by tor and gi domain proteins
• タイトル（掲載誌）: 平成15(2003)年度 科学研究費補助金 基盤研究(B) 研究成果報告書概要 = 2003 Fiscal Year Final Research Report Summary
• 巻号年月日等（掲載誌）: 2002 – 2003
• 掲載巻: 2002 – 2003
• 掲載ページ: 2p.-
• 本文の言語コード: jpn
• 件名標目: TORシグナリング; GCN経路; 栄養ストレス応答; 翻訳制御; TOR; ラパマシン; GIドメイン; GCN2; eIF2α; TOR signaling; GCN pathway; nutritional stress response; translational control
• 対象利用者: 一般
• 一般注記: 金沢大学自然科学研究科; 細胞の成長および増殖には、それを支える栄養状態の感知が必須であり、これに応じて蛋白質合成を開始するか否かの決定がなされる。出芽酵母を用いた分子遺伝学的研究はこの重要な決定に関わる経路を明らかにしてきた。ひとつはアミノ酸欠乏ストレスに応答して翻訳開始コドンに作用するeIF2alphaをリン酸化し翻訳を全般的に抑制するGCN経路であり、もう一方は一方で十分な栄養が存在下でキャップに作用するeIF4Fの分子集合を促進するTOR経路である。我々はTOR経路がGCN経路の中心に位置するGCN2を負に制御すること、以前に見い出したGIドメイン蛋白質であるImpactファミリーがGCN経路の負の入力系として機能し得ることを示してきた。これらの経緯を踏まえて本申請では、GCN経路とTOR経路のクロストークの分子機構の解明を目的に研究を展開した。その結果、1)TOR経路はGCN2のSer-577のリン酸化を起こすこと、2)Ser-577のリン酸化は、GCN2とその活性化因子であるtRNAとの親和性を低下させることによって、GCN2を負に制御すること、3)Ser-577のリン酸化は、炭素源飢餓刺激のGCN経路への伝達にも関与していること、を明らかにした。また比較ゲノム解析の結果から、Ser-577を含む領域が種によっては欠落していることを見出した。このいわばTORシグナル受容ドメインの有無によって両経路のクロストークに多様な方式があることが示唆された。一方で我々は、TORの下流にあるとされてきたeIF4E結合蛋白質EAP1が、TORの特異的阻害剤であるラパマイシンによるGCN経路の活性化が惹起するGCN4の翻訳を特異的に阻害する現象を見出し、これもTOR経路とGCN経路の別の接点として研究を進めた。その結果、この阻害にはEAP1の唯一の既知機能であるeIF4Eとの相互作用は必要とされず、それ以外のドメインがこれを担うことが分かった。現在、この新規機能を担うドメインのマッピングと詳細な分子機構の解明を進めている。; When starved for amino acids, Saccharomyces cerevlsiae accumulates uncharged tRNAS to activate its sole eukaryotic initiation factor (eIF) 2alpha kinase GCN2. Subsequent phospborylation of eIF2alpha impedes general translation, but translationally derepresses the transcription factor GCN4, which induces expression of various biosynthetic genes to elicit general amino acid control response (GCN pathway). By contrast, when supplied with enough nutrients, the yeast activates the target of rapamycin (TOR) signaling pathway to stimulate translation initiation by facilitating the assembly of eIF4F. A cross-talk was suggested between the two pathways by rapamycin-induced translation of GCN4 mRNA.In this research, we showed that rapamycin, the specific inhibitor of TOR signaling pathway, causes an increase in phosphorylated eIF2alpha to translationally derepress GCN4. This increment is not observed in the cells expressing mammalian non-GCN2 eIF2alpha kinases in place of GCN2. It is thus suggested that rapamycin does not inhibit dephosphorylation of eIF2alpha but rather activates the kinase GCN2. This activation seems to require an interaction between the kinase and uncharged tRNAs, because rapamycin, similar to amino acid starvation, fails to induce eIF2alpha phosphorylation in the cells with GCN2 defective in tRNA binding. However, in contrast with amino acid starvation, rapamycin activates GCN2 without increasing the amount of uncharged tRNAs, but presumably by modifying the tRNA binding affinity of GCN2 via dephosphorylation of Ser-577. Indeed, mutants for this site failed to show rapamycin-induced activation of GCN2. On the other hand, we found that deletion of EAP1 encoding an eIF4E-binding protein regulated by TOR signaling pathway enhances rapamycin-induced, but not amino acid starvation-induced, translation of GCN4.It thus seems that these two points mediate cross talk between pathways for general control response and TOR signaling.; 研究課題/領域番号:14370043, 研究期間(年度):2002 – 2003; 出典：「新しい翻訳制御機構:TORとGIドメイン蛋白質によるGCN経路の制御」研究成果報告書 課題番号14370043（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-14370043/143700432003kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/)を加工して作成
• DOI: 10.24517/00063475
• 一次資料へのリンクURL: https://kanazawa-u.repo.nii.ac.jp/?action=repository_action_common_download&item_id=57205&item_no=1&attribute_id=26&file_no=1
• オンライン閲覧公開範囲: 限定公開
• 著作権情報: CC BY-NC-ND
• 関連情報: https://kaken.nii.ac.jp/ja/search/?kw=90201326; https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-14370043/; https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-14370043/143700432003kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/
• 連携機関・データベース: 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）; https://irdb.nii.ac.jp
• 提供元機関・データベース: 金沢大学 : 金沢大学学術情報リポジトリKURA