並列タイトル等Significance of RNA editing on regulation of drug metabolism
タイトル（掲載誌）令和2(2020)年度 科学研究費補助金 基盤研究(B) 研究成果報告書 = 2020 Fiscal Year Final Research Report
一般注記ヒト肝臓における主な薬物代謝酵素であるシトクロムP450 (P450, CYP)の発現が、RNA編集によって影響を受けることで、薬物応答性に個人差が生じている可能性を明らかにすることを目的とした。ヒト肝がん由来細胞を用いて、RNA編集を担うADARの発現量低下により、CYP2B6 mRNAが不安定性して、CYP2B6タンパク質発現量が低下すること、転写因子HNF4aが低下することで、CYP2C8を含む複数のP450分子種の発現量が低下する一方で、転写因子PXRが増加することでCYP3A4の発現量が増加することを見いだし、RNA編集は薬物代謝能に変動をもたらす要因となっていることを明らかにした。
Using several human hepatocarcinoma-derived cell lines, HepaRG, Huh-7, and HepG2 cells, we found that the knockdown of ADAR1 or ADAR2 by siRNA resulted in a significant decrease in CYP2B6 protein level, owing to the decreased stability of CYP2B6 mRNA. The knockdown of ADAR1 or ADAR2 resulted in a significant decrease in CYP2C8 protein level, owing to the decreased expression of HNF4a, a major transcription factor for P450s. The decrease in the HNF4a expression was considered to be a reason of the decrease in CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, and CYP2E1 by the knockdown of ADARs. Interestingly, the knockdown of ADAR1 resulted in a significant increase in CYP3A4 protein level, owing to the increased expression of PXR, a transcription factor regulating the induction of CYP3A4. In summary, we found that A-to-I RNA editing post-transcriptionally regulates the expressions of multiple P450s, affecting pharmacokinetics and drug response.
研究課題/領域番号:18H02573, 研究期間(年度):2018-04-01 - 2021-03-31
出典：「薬物代謝能制御におけるRNA編集の意義と医薬品によるADARの機能変動の解析」研究成果報告書 課題番号18H02573（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18H02573/18H02573seika/）を加工して作成
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