並列タイトル等Trace charactethation of neurosteroids to develop a new antipsychotic agent targeting neurosteroidogenesis
タイトル（掲載誌）平成19(2007)年度 科学研究費補助金 基盤研究(C) 研究成果報告書 = 2007 Fiscal Year Final Research Report Summary
一般注記金沢大学大学院自然科学研究科
神経ステロイドは脳内で独自に合成され,種々の膜受容体を介して精神活動へ関与するとともに抗不安・抗ストレス活性を有することから,神経ステロイド自身あるいはその生合成制御物質が新規向精神病薬の有力候補と期待されている.本研究ではそれの開発を究極の目標として,神経ステロイドの高感度・精密分析システムの構築を手始めに,そのストレス,薬物投与による脳内レベル変動を解析した.得られた成果は次の通りである.1)神経ステロイド解析手法として信頼性に優れるLC-MS/MSを選択し,十分な感度が得られないステロイドに対して種々の誘導体化法を開発した.2)代表的なストレス応答神経ステロイドである5α-還元型プレグナン系神経ステロイドの一斉LC-MS/MS分析法を開発し,epiallopregnanoloneが脳特有の産物であることを見出した.3)ラット脳内3-オキソ-4-エン-ステロイドの一斉分析法を開発し,ストレス負荷に伴うレベル変動がプレグナン系ステロイドとアンドロスタン系のそれでは大きく異なることを発見した.4)ラット脳内アンドロゲンレベルの精密測定法を構築し,拘束ストレス負荷,エタノール投与による変動を解析した.その結果,5α-dihydrotestosteroneが末梢から輸送されたtestosteroneを原料として脳内で独自に合成されることを明らかとした.さらに,GABA_A受容体のモジュレータとされる3α,5α-androstanediolの生理的条件下における脳内レベルも初めて明らかとした.5)代表的なコルチコイドであるcorticosterone及びその還元型代謝物のLC-MS/MS分析法を開発し,それらのラット脳内存否を初めて明らかとするとともに,ストレス負荷に伴う変動や性差に関する重要な知見を得た.
Neurosteroids bind to the γ-aminobutyric acid type A (GABA_A) receptors with a high affinity, positively modulate the action of GABA at these receptors and thus elicit marked anesthetic, sedative and anxiolytic effects. The quantitative analysis of the endogenous neurosteroids in the brain and serum is very important for characterization of their physiological functions and the mechanism by which they affect the brain functions. The brain and serum assays of the neurosteroids can also contribute to the development of new antipsychotic agents targeting neurosteroidogenesis. Based on this background information, sensitive liquid chromatography-tandem mass spectrometric methods that enable the quantification of trace neurosteroids (5α-redduced pregnane neurosteroids, 3-oxo-4-ene-neurosteroids, neuroavtive androgens and tetrahydrocorticosterone isomers) in rat brain and serum were developed and validated. Some methods employed derivatization procedures, which were very effective in increas ing the detection responses of steroids.New discoveries from the animal studies using the developed methods were as follows. 1) The brain allopregnanolone, epiallopregnanolone and 5α-dihydroprogesterone levels are rapidly elevated by immobilization stress and ethanol administration. Epiallopregnanolone is the brain-specific product. 2) The stress-induced level changes in the brain testosterone and androstenedione (androstane steroids) are much lower than those of progesterone and its metabolites (pregnane steroids). 3) Most of the brain testosterone is derived from the peripheral organs, while a fair amount of 5α-dihydrotestosterone is continuously synthesized in the brain. The GABAergic neuroactive androgen, 5α-androstane-3α,17β-diol, is always present in the male rat brain and its level is not influenced by the stress. 4) 3α,5α-Tetrahydrocorticosterone is present in the brain of both male and female rats after being subjected to the immobilization stress, but there is a sex difference in its brain level.
研究課題/領域番号:18590031, 研究期間(年度):2006 – 2007
出典：研究課題「ストレス防御神経ステロイドの精密捕捉と向精神病薬開発への展開」課題番号18590031（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-18590031/185900312007kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/）を加工して作成
関連情報https://kaken.nii.ac.jp/ja/search/?kw=90272963
https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-18590031/
https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-18590031/185900312007kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/
連携機関・データベース国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）