並列タイトル等Search for proteins associated with schizophrenia in the brain and its therapeutic application
タイトル（掲載誌）平成11(1999)年度 科学研究費補助金 基盤研究(B) 研究成果報告書概要 = 1999 Fiscal Year Final Research Report Summary
一般注記金沢大学薬学部
薬物療法低反応性の精神分裂病陰性型(2型)の発症に、脳内N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)型レセプターの異常な活性低下が関与する可能性を追究する目的で、脳内における遺伝子転写調節に着目した。転写制御因子は、細胞核内で遺伝子DNAからmRNAへの転写を制御する核内蛋白質である。実験動物にNMDAを全身的に適用すると、転写制御因子activator protein-1(AP1)のDNA結合能が、脳内各部位の中でも特に海馬において選択的に増強された。実体顕微鏡下における凍結脳切片からのパンチアウト法を用いて解析したところ、AP1結合増強は海馬の歯状回顆粒細胞層においては強く認められたが、CA1野およびCA3野錐体細胞ではこのような増強は見られないことが明らかとなった。歯状回におけるAP1結合上昇は、投与後2時間をピークとする一過性の現象であり、投与後4時間目にはほぼ消失したが、錐体細胞層ではいずれの経過時間でも、著明なAP1結合上昇は観察されなかった。NMDAアンタゴニストを前投与すると、NMDAによる歯状回AP1結合増強は完全に阻止された。免疫組織化学的検討により、NMDA投与は歯状回顆粒細胞層においてのみ、選択的にc-FosおよびC-Jun蛋白質を強く発現する事実が判明した。また、NMDAを全身適用すると、その後動物は「tail biting」のような異常行動を示した。以上の結果より、精神分裂病のような脳機能長期的変化の出現メカニズムには、特定機能蛋白質の生合成変動が、深く関連する可能性が示唆される。
The present study deals with modulation of gene transcription in the brain, in order to evaluate possible involvement of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor in mechanisms underlying the crisis of negative syndromes of Schizophrenia. Transcription factors are nuclear proteins with high affinity for a particular core nucleotide sequence to modulate the activity of RNA polymerase II that is responsible for formation of mRNA from genomic DNA in the nucleus. The systemic administration of NMDA led to selective and drastic potentiation of DNA binding activity of the transcription factor activator protein-1 (AP1) in murine brain. Frozen coronal sections were made with the aid of a cryostat, followed by punching out of the desired regions by a plastic capillary on dry ice under a binocular microscope. The potentiation was only seen in the dentate granule cells, but not in the CA1 and CA3 pyramidal cells. The potentiation in the dentate gyrus was transient with a peak at 2 h after administration and a diminution within 4 h later, which occurred in a manner sensitive to antagonism by an NMDA channel blocker. However, NMDA failed to markedly potentiate AP1 DNA binding in the CA1 and CA3 pyramidal neurons up to 4 h after administration. Immunohistochemical analysis revealed that NMDA induced expression of both c-Jun and c-Fos proteins in the dentate gyrus, but not in the CA1 and CA3 subfields. Moreover, a systemic injection of NMDA resulted in a variety of abnormal behaviors, such as tail biting, in mice for 2 h. These results suggest that modulation of de novo synthesis of particular proteins may underlie mechanisms associated with long-lasting alterations of brain functions such as Schizophrenia.
研究課題/領域番号:09557214, 研究期間(年度):1997 – 1999
出典：研究課題「精神分裂病の発症を規定する脳内蛋白質の探索とその治療領域への応用 」課題番号09557214（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-09557214/095572141999kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/）を加工して作成
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関連情報https://kaken.nii.ac.jp/search/?qm=50094454
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-09557214/
https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-09557214/095572141999kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/
連携機関・データベース国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）