並列タイトル等Involvement of GABA-mediated inhibitory neuronal processes in seizure activity in rat hippocampal slices
タイトル（掲載誌）平成14(2002)年度 科学研究費補助金 基盤研究(C) 研究成果報告書概要 = 2002 Fiscal Year Final Research Report Summary
一般注記金沢大学附属病院
われわれが開発したてんかん発作期モデルを用いて、γアミノ酪酸(GABA)介在抑制機能の関与を検討した。ラット海馬スライスCA1野の放線層に1秒間100Hzの高頻度刺激を10分間隔で繰り返し加え、発作期律動波類似の後発射を発展的に誘発した。われわれは、このモデルに対するGABA_A受容体拮抗薬の効果を検討した研究より、GABA_A受容体介在性抑制機能の活性が後発射の発生に不可欠であることを明らかにし、従来の脱抑制仮説の修正を提唱してきた。本研究において、このモデルのてんかん発作期モデルとしての妥当性について検討した。後発射に対して、海馬てんかんに有効である抗てんかん薬フェニトインとカルバマゼピンは、臨床的有効濃度と一致する濃度で抑制したが、海馬てんかんに無効である欠神発作の抗てんかん薬エトスクシミドは臨床的有効濃度では無効で、むしろ高濃度で促進的に作用した。以上の抗てんかん薬の効果に関する有効濃度と選択性より、このモデルが海馬てんかんのモデルとして妥当であることが証明された。加えて、このモデルにおいて、高頻度刺激の反復により抑制性シナプス後電位がいかに変化するかを細胞内記録法を用いて検討した。高頻度刺激により、後発射は発展的に誘発される一方、単一電気刺激で誘発されるGABA_A受容体介在性抑制性シナプス後電位の振幅は、高頻度刺激前と比較して増大した。また、高頻度刺激により後発射が安定的に誘発されたスライスの約1割で、単一刺激によっても後発射が記録された。この後発射は、GABA_A受容体とGABA_B受容体介在性抑制性シナプス後電位の間で誘発された。この所見は、上記のGABA_A受容体拮抗薬を用いた研究から示唆されたてんかん発作波の誘発に対してGABA_A受容体介在性抑制機能活性が重要な役割を担うとする仮説を支持している。
The main purpose of our study is to clarify the involvement of γ-aminobutric acid (GABA)-mediated inhibitory mechanism in generation of seizure activity of epilepsy. We used an in vitro seizure model, in which ictal activity-like rhythmic afterdischarges (Ads) are developmentally induced following repetitive application of high-frequency stimuli (1 sec, 100 Hz) to the stratum radiatum of the CA1 region in rat hippocampal slices. We have previously reported that the GABA_A receptor antagonist bicuculline suppresses AD generation, suggesting that activation of GABA_A-mediated inhibitory mechanism may be necessary for ictal activity.In order to test whether this model can serve as an in vitro seizure model for temporal lobe epilepsy, we examined the effects of antiepileptic drugs on this model. Bath application of phenytoin and carbamazepine, which are clinically effective against seizures associated with temporal lobe epilepsy, suppressed AD generation at their clinically relevant concentrations. On the other hand, ethosuximide which is clinically effective against absence seizure but not against temporal lobe epilepsy had no effect on AD generation at its clinically relevant concentration. These findings suggest that our experimental model can become an experimental seizure model for temporal lobe epilepsy. In addition, we recorded intracellular potentials of pyramidal neurons in the CA1 region. Following repetitive high-frequency stimulation to the CA1 stratum radiatum, the amplitude of GABA_A-mediated inhibitory postsynaptic potentials induced by single stimuli increased in conjunction with enhancement in AD generation. Therefore we conclude that activation of GABA_A-mediated inhibitory processes is necessary for seizure induction of temporal lobe epilepsy, and propose a modification to the simple disinhibition hypothesis for epileptogenesis.
研究課題/領域番号:13670994, 研究期間(年度):2001-2002
出典：研究課題「ラット海馬切片におけるてんかん発作期異常波モデルのGABA介在神経細胞の関与」課題番号13670994（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-13670994/136709942002kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/）を加工して作成
関連情報https://kaken.nii.ac.jp/search/?qm=00173146
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13670994/
https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-13670994/136709942002kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/
連携機関・データベース国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）