並列タイトル等Investigation on physiological roles of sphingosine-1-phosphate signaling system using genetically engineered mice
タイトル（掲載誌）平成15(2003)年度 科学研究費補助金 基盤研究(C) 研究成果報告書概要 = 2003 Fiscal Year Final Research Report Summary
一般注記金沢大学医薬保健研究域医学系
スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)受容体アイソフォームS1P_1、S1P_2、S1P_3について、各々の生物活性の顕著なアイソフォーム特異性とその分子基盤を明らかにして来た。特に、S1P_1、S1P_3は低分子量G蛋白Racの活性化を介し、S1Pに対する化学遊走受容体として機能するのに対し、S1P_2はこれらとは対照的に、Rho活性化を介してRacを抑制し、細胞遊走を抑制する最初のG蛋白共役型受容体であることを世界に先駆けて明らかにした。S1P_2のみを選択的に発現しているB16マウスメラノーマ細胞において、S1Pは内因性に発現するS1P_2を介して細胞運動・浸潤をin vitroで抑制し、in vivoにおいてマウス尾静脈注入モデルを用いた肺転移を濃度依存性に抑制した。S1P抑制効果はS1P_2を強発現させたB16細胞では増強すること、一方逆に、S1P_1、S1P_3強発現B16細胞では減弱し、さらに後者では低濃度のS1Pはむしろ細胞運動・浸潤・肺転移のいずれをも促進することを見い出した。これはG蛋白共役型受容体がin vivoにおいてアイソフォーム特異的、リガンド依存性に腫瘍の転移を正・負両方向に制御しうることを意味し、悪性腫瘍に対する新たな治療方法の開発の可能性を示唆する。一方、血管壁リモデリングにおいて活性化血小板が重要な役割を果たしていることは以前から示唆されており、我々も血小板由来成長因子(PDGF)に着目し、血管内膜除去後引き起こされる内膜肥厚においてPDGF受容体活性化を見出し、また、PDGF受容体細胞外ドメインの遺伝子治療により内膜肥厚を抑制しうることを示して来た。本研究ではさらに、培養ラット大動脈平滑筋細胞を用い、S1PがS1P_1-Gi情報伝達経路とその下流において転写因子KLF5を介する機構により、平滑筋細胞においてPDGF発現を誘導することを初めて明らかにした。
We have identified sphingosine-1-phosphate(S1P) receptor isoform S1P_2 as the first G protein-coupled receptor that negatively regulates cell mobility. In the present study we demonstrated that endogenously expressed S1P_2 in mouse melanoma B16-F10 cells indeed mediated inhibition of cell migration and invasion in in vitro system. In addition, we found that pretreatment of B16 cells with S1P potently inhibited pulmonary metastasis in vivo in tail vein injection model, via endogenously expressed S1P_2. These results raises an intriguing possibility that S1P_2-selective agonist could serve as an inhibitor of tumor cell invasion and metastasis in a subset of human malignancies. In sharp contrast to S1P_2, we and others have demonstrated that S1P_1 and S1lP_3 mediates S1IP stimulation of cell migration, thereby acting as chemotactic receptors. Indeed, overexpression of either of the latter receptor isoforms in B16 melanoma cells resulted in stimulation of migration and invasion in vitro, and aggravation of lung metastasis in vivo in response to S1P treatment. In addition, we have recently found that S1P_1 mediated S1P stimulation of platelet-derived growth factor upregulation in cultured vascular smooth muscle rails, through die action of a transcription factor KLF5. The results may implicate pathophysiological role for S1P_1 in development of atherosclerosis. In an attempt to elucidate physiological role of S1P signaling system in vivo, we have created S1P_2 knockout mice and sphingosine kinase transgenic mice. Investigation on these genetically engineered mice is now underway.
研究課題/領域番号:14570102, 研究期間(年度):2002-2003
出典：研究課題「遺伝子改変動物を用いたスフィンゴシン-1-リン酸情報伝達系の生理機能の解析」課題番号14570102（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-14570102/145701022003kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/）を加工して作成
一次資料へのリンクURLhttps://kanazawa-u.repo.nii.ac.jp/?action=repository_action_common_download&item_id=50682&item_no=1&attribute_id=26&file_no=1
関連情報https://kaken.nii.ac.jp/search/?qm=70150290
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14570102/
https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-14570102/145701022003kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/
連携機関・データベース国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）