並列タイトル等Establishment of pathophysiological role of interleukin 8 and development of its inhibitors
タイトル（掲載誌）平成7(1995)年度 科学研究費補助金 一般研究(B) 研究成果報告書概要 = 1995 Fiscal Year Final Research Report Summary
一般注記金沢大学がん研究所
本研究代表者は1987年に米国癌研究所にて新しい白血球走化性活性化サイトカイン、インターロイキン8(IL8)を同定、精製、遺伝子クローニングを行った.その後私達は、ウサギ実験疾患モデルにおいてIL8が肺再潅流障害、皮膚炎症、急性関節炎に本質的に関与することを中和抗体を用いて明らかにした。これらの実験は、内因性の白血球走化性因子が炎症反応を成立に本質的に係わることを証明した歴史的に初めての仕事である。この2年間の研究期間にて、さらにIL8が血清複合体による急性腎炎に伴う腎障害、蛋白尿発症、PPDによるtubercukin反応時の好中球、Tリンパ球浸潤と浮腫に関与することを明らかにした。また、ヒト・マウスIL8受容体に対する特異抗体を作製し様々な細胞における発現を検索するとともに、Tリンパ球上のIL8受容体がIFNg、TNFによりupregulateされることを明らかにした。一方、IL8遺伝子の発現機構解析において、NFkBとAP-1/NF-IL6が本質的に関わることを以前に明らかにしているが、今回GC、FK506によるIL8遺伝子発現抑制の最終標的にNFkBがなっていることを明らかにした。これらの事実はNFkB活性化経路を標的として新しい抗炎症剤が開発できることを示唆しており、私達はその研究を促進するために世界で初めてLPSによるcell-freeによるNFkB活性化テムを確立した。また、これを用いてNFkBのキ-制御分子IkBaのリン酸化酵素を同定しそれによるリン酸化部位を明らかにした。
A novel leukocyte chemotactic and activating factor, interleukin 8 (IL 8) was identified, biochemically purified, and molecularly cloned by us in 1987 at National Cancer Institute. Since then, we have established the essential involvement of IL 8 in various disease models in rabbits, including lung reperfusion injury, acute skin inflammation, and joint arthritis using a monoclonal antibody against IL 8. These works established for the first time an endogenously produced chemotactic factor has an essential role in causing inflammation. During the last two years studies, we further established that IL 8 is involved in serum sickness type glomerulonephritis and PPD-induced delayd type hypersensitivity. We also generated antibodies against murine as well as human IL 8 receptors and studied the expression on various types and maturation stages of leukocytes. We also examined the regulation of the expression of IL 8 receptors on T lymphocytes and found that IL 8 receptors are highly upregulated by treating with interferon gamma and TNF alpha. On the other hand, we previously revealed that NFkB in synergy with AP-1 or NF-IL 6 confers the responsiveness to various inflammatory stimuli to activate IL 8 gene. Here, wehave found that NFkB is an end target of the established anti-inflammatory and immunosuppressants, glucocorticoids and FK506. These observations indicate that novel anti-inflammatory drugs can be developed targeting the pathway (s) leadinf the activation of NFkB.To facilitate the approach, we developed LPS-dependent cell-free activation system of NFkB and identified a protein kinase which binds and specifically phosphorylates a negative regulator of NFkB, IkBa.
研究課題/領域番号:06454218, 研究期間(年度):1994 – 1995
出典：研究課題「インターロイキン8の病態生理作用の確立と阻害物質の開発」課題番号06454218（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-06454218/064542181995kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/）を加工して作成
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https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-06454218/
https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-06454218/064542181995kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/
連携機関・データベース国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）