並列タイトル等成人発症神経核内封入体病の封入体形成における，TGF-βシグナル関連タンパクの関与の検討
TGF-beta-RELATED PROTEINS IN THE INCLUSIONS OF ADULT-ONSET NEURONAL INTRANUCLEAR INCLUSION DISEASE
一般注記神経核内封入体病(Neuronal intranuclear inclusion disease; NIID) はエオジン好性，かつ，p62陽性の核内封入体(Nuclear inclusion; NI) が，中枢神経系の神経細胞やグリア細胞のみならず，末梢神経や一般臓器の細胞にも広く出現する神経変性疾患である．成人発症NIIDの大多数は白質脳症(Leukoencephalopathy; LE) を伴う認知症を呈する．近年，診断に皮膚生検が有用であることが報告された．本疾患の病態機序は不明であるものの，組織学的に，NIの多くはアストロサイトに出現し，病巣においてアストロサイトの形態異常やグリオーシス不全が認められることから，アストロサイトの機能障害が疑われている．アストロサイトの活性化や増殖を促進する主要な増殖因子としてTGF-βが知られている．TGF-βシグナル経路は，Smad2/3のリン酸化と核内移行を介して伝達され，Smurf2により抑制的に調節されている．我々はこの経路の障害がアストロサイトの機能異常を招き，本疾患の病態に関与していると推測した．本研究では，LEを伴い中枢神経症候を呈した成人発症NIIDの剖検例5例と生検例1例(With LE群)，および，それらを有さず剖検にて偶発的にNIが認められた3例(Without LE群) の大脳組織と，LEを伴い中枢神経症候を呈し皮膚生検にて成人発症NIIDと診断された7例の皮膚組織を対象として，NIの形態学的特徴とTGF-βシグナル関連蛋白の発現を検討した．その結果，NIは概ね90%がグリア細胞に出現し，その出現頻度はLEの有無に関連しなかった．また，With LE群のNIは，Without LE群では見られない大きなサイズまで幅広く分布していた．さらに，リン酸化Smad2/3の正常な核内の発現は，LEの有無に関わらず，NIを有する細胞で低下や消失していた．また，一部のNIはSmurf2陽性を示し，その陽性率は皮質細胞および脳室上衣細胞のいずれにおいてもWith LE群において有意に高く，皮膚生検例でも同様であった．以上から，NI形成は直接的に細胞障害には結びつかず，病態の進行に伴いその構造や組成が変化すると考えられた．また，TGF-βシグナル経路の障害が組織障害を来すより以前の段階から生じ，一方で，Smurf2の過剰発現がアストロサイトの機能障害やLEの発症に関与している可能性が示唆された．また，皮膚生検組織におけるp62とSmurf2に対する抗体を用いた蛍光免疫二重染色によるNIの共陽性率の測定は本疾患の診断の参考となり得る．
学位の種類: 博士（医学）. 報告番号: 甲第4381号. 学位記番号: 新大院博（医）甲第780号. 学位授与年月日: 平成30年3月23日
新大院博（医）甲第780号
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受理日（W3CDTF）2018-08-03T23:36:01+09:00
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