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博士論文
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DOI[info:doi/10.3389/fonc.2020.00419]のデータに遷移します
Monomerization of ALK Fusion Proteins as a Therapeutic Strategy in ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancers (ALK陽性非小細胞肺癌におけるEML4-ALK融合蛋白の単量体化による治療戦略)
- 国立国会図書館永続的識別子
- info:ndljp/pid/11765569
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- Objective: Oncogenic echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4)-anaplastic lymphoma kinase (ALK) (EML4-ALK) fusion proteins found in non-...
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書誌情報
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デジタル
- 資料種別
- 博士論文
- ISSN
- 2234-943X
- 巻次・部編番号
- 10
- 著者・編者
- 平井, 理子
- 出版年月日等
- 2020-04
- 出版年(W3CDTF)
- 2020-04
- タイトル(掲載誌)
- Frontiers in oncology.
- 授与機関名
- 旭川医科大学
- 授与年月日
- 2020-09-30
- 授与年月日(W3CDTF)
- 2020-09-30
- 報告番号
- 乙第486号
- 学位
- 博士(医学)
- 博論授与番号
- 乙第486号
- 本文の言語コード
- eng
- 一般注記
- Objective: Oncogenic echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4)-anaplastic lymphoma kinase (ALK) (EML4-ALK) fusion proteins found in non-small cell lung cancers (NSCLC) are constitutively phosphorylated and activated by dimerization via the coiled-coil domain (cc) within EML4. Here, we investigated whether disruption of ALK fusion protein oligomerization via competitive cc mimetic compounds could be a therapeutic strategy for EML4-ALK NSCLC. Methods: A Ba/F3 cell model was created that expressed an ALK intracellular domain in which the dimer/monomer state is ligand-regulated. This novel cell model was used to investigate the effect of disrupting ALK fusion protein oligomerization on tumor cell growth in vitro and in vivo using nude mice. Subsequently, the antiproliferative effects of endogenous cc domain co-expression and mimetic cc peptides were assayed in EML4-ALK cancer cell lines. Results: Cells induced to express monomeric ALK in vitro did not survive. When transplanted into mice, induction of monomers abrogated tumor formation. Using a fluorescent protein system to quantify protein-protein interactions of EML4-ALK and EML4cc, we demonstrated that co-expression of EML4cc suppressed EML4-ALK assembly concomitant with decreasing the rate of tumor growth in vitro and in vivo. In EML4-ALK cancer cell lines, administration of synthetic EML4cc peptide elicited a decrease of phosphorylation of ALK leading to reduction in tumor cell growth. Conclusions: Our findings support the monomerization of ALK fusion proteins using EML4cc peptides for competitive inhibition of dimerization as a promising therapeutic strategy for EML4-ALK NSCLC. Further studies are warranted to explore the use of specific cc peptide as a therapeutic option for other lung cancers harboring driver fusion genes containing a cc or oligomerization domain within the fusion partner.identifier:PMID: 32300555開始ページ : 419
- DOI
- info:doi/10.3389/fonc.2020.00419
- 国立国会図書館永続的識別子
- info:ndljp/pid/11765569
- コレクション(個別)
- 国立国会図書館デジタルコレクション > デジタル化資料 > 博士論文
- 収集根拠
- 博士論文(自動収集)
- 受理日(W3CDTF)
- 2021-10-05T14:27:03+09:00
- 記録形式(IMT)
- application/pdf
- オンライン閲覧公開範囲
- 国立国会図書館内限定公開
- デジタル化資料送信
- 図書館・個人送信対象外
- 遠隔複写可否(NDL)
- 可
- 連携機関・データベース
- 国立国会図書館 : 国立国会図書館デジタルコレクション