Gapmer型ASOにおけるオフターゲット効果のリスク評価手法の提案

Material type: 記事

Author: 玉野, 史結ほか

Publisher: 情報処理学会

Publication date: 2022-03

Material Format: Paper

Journal name: 研究報告バイオ情報学（BIO） 2022-BIO-69 7

Publication Page: p.1-7

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Note (General)：: アンチセンス核酸医薬品の一つであるGapmer型ASOの創薬では，標的以外の遺伝子（オフターゲット遺伝子）の発現も抑制してしまうオフターゲット効果による毒性が問題となっている．実験的なスクリーニング試験による同効果のリスク評価は時間的，金銭的コストが大きいため，計算機によるリスク推定が期待される．本...

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Material Type: 記事
Title: Gapmer型ASOにおけるオフターゲット効果のリスク評価手法の提案
Author/Editor: 玉野, 史結
Tamano, Shiyu
伊澤, 和輝
Izawa, Kazuki
柳澤, 渓甫
Yanagisawa, Keisuke
大上, 雅史
Ohue, Masahito
秋山, 泰
Akiyama, Yutaka
Author Heading: 玉野, 史結
Tamano, Shiyu
伊澤, 和輝
Izawa, Kazuki
柳澤, 渓甫
Yanagisawa, Keisuke
大上, 雅史
Ohue, Masahito
秋山, 泰
Akiyama, Yutaka
Publication, Distribution, etc.: 情報処理学会
Publication Date: 2022-03
Publication Date (W3CDTF): 2022-03
Periodical title: 研究報告バイオ情報学（BIO）
No. or year of volume/issue: 2022-BIO-69 7
Volume: 2022-BIO-69
Issue: 7
Pages: 1-7
ISSN (Periodical Title): ISSN : 2188-8590
Text Language Code: jpn
Target Audience: 一般
Note (General): アンチセンス核酸医薬品の一つであるGapmer型ASOの創薬では，標的以外の遺伝子（オフターゲット遺伝子）の発現も抑制してしまうオフターゲット効果による毒性が問題となっている．実験的なスクリーニング試験による同効果のリスク評価は時間的，金銭的コストが大きいため，計算機によるリスク推定が期待される．本研究では，RNase H1酵素認識部位，ASO-mRNA間の結合エネルギー，mRNAの二次構造からリスクスコア計算を行った．先行研究で用いられた，ApoB遺伝子を標的とする13-merのASOとPCSK9遺伝子を標的とする13-merのASOそれぞれについて，多数の遺伝子における遺伝子発現変動比の実験値と推定したリスクスコアのピアソン相関係数を計算すると，-0.091，-0.124であり，評価指標として実用的でないことが確認された．しかしながら，リスクスコアを過剰算出している遺伝子群とその他の遺伝子群ではASO導入前の遺伝子発現量に統計的に有意な差が確認でき，オフターゲット効果のリスク推定にはASO導入前の遺伝子発現量が重要であることが示唆された．
In the development of gapmer ASOs, there is a problem that not only the on-target gene but also off-target genes are down-regulated. Evaluating the off-target effects by experimental screening tests is time-consuming and economically burdensome. Therefore, computational risk assessment is needed. In this study, we proposed a risk score in terms of cleavage by RNase H1, binding energy between an ASO and an mRNA, and the secondary structure of mRNAs. For the evaluation, we used the 13-mer gapmer targeting human APOB (gap-A13) and the 13-mer gapmer targeting human PCSK9 (gap-P13) used in previous study. For each gapmer ASO, Pearson correlation coefficients between the experimental values of log fold-change (logFC) and the assessed risk scores were calculated for a large number of genes. The results of the calculations were r = -0.091 for gap-A13 and r = -0.124 for gap-P13. This result indicates that the risk score is not practical as a valid risk measure. However, there was a statistically significant difference in gene expression intensity before the introduction of ASO between the gene groups with overestimated risk scores and the others. This suggests that the gene expression intensity before ASO introduction is important for evaluating off-target effects.
identifier:oai:t2r2.star.titech.ac.jp:50622634
Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）
https://irdb.nii.ac.jp
Original Data Provider (Database): 東京工業大学 : 東京工業大学リサーチリポジトリ