腫瘍抑制遺伝子SMARCB1による遺伝子発現調節機構に関する研究

• Material Type: 文書・図像類
• Title: 腫瘍抑制遺伝子SMARCB1による遺伝子発現調節機構に関する研究
• Author/Editor: 中山, タラント ロバート
• Author Heading: 中山, タラント ロバート
• Publication, Distribution, etc.: 慶應義塾大学
• Publication Date: 2018
• Publication Date (W3CDTF): 2018
• Alternative Title: シュヨウ ヨクセイ イデンシ SMARCB1 ニ ヨル イデンシ ハツゲン チョウセツ キコウ ニ カンスル ケンキュウ; Shuyō yokusei idenshi SMARCB1 ni yoru idenshi hatsugen chōsetsu kikō ni kansuru kenkyū; Coordinated gene expression regulation by tumor suppressor SMARCB1
• Periodical title: 学事振興資金研究成果実績報告書
• Text Language Code: jpn; eng
• Target Audience: 一般
• Note (General): type:text; 腫瘍抑制遺伝子SMARCB1を欠損した異常なSWI/SNF複合体による遺伝子発現制御の仕組みを解析するため，SMARCB1欠損がん細胞株にSMARCB1を強制発現させて，増殖能の変化，RNA-seq法を用いて遺伝子発現の変化，ChIP-seq法を用いてSWI/SNF複合体や各ヒストンマークのゲノム上の占有部位や占有率の変化を解析した。多くのSMARCB1欠損細胞株でSMARCB1の強制発現により細胞増殖が著しく抑制された．SWI/SNF複合体の主要なサブユニットに対する抗体を用いたChIP-seq法では，解析したすべての細胞株においてSMARCB1の強制発現によりSWI/SNF複合体のゲノム上の占有率が有意に増加した．SMARCB1の強制発現によりH3K27acの占有率が有意に増加したのに対し，H3K4me3には有意な変化を認めなかったことから，SMARCB1はSWI/SNF複合体によるエンハンサーを特異的に活性化することが明らかとなった．また、バイバレント領域のプロモーターにおいて，SUZ12，およびH3K27me3の占有率低下が認められたことから、SMARCB1の強制発現によりSWI/SNF複合体はポリコーム抑制複合体2と競合することで、バイバレント領域のプロモーターを活性化することが明らかとなった．以上の結果より，SMARCB1の欠損はSWI/SNF複合体のクロマチンとの相互作用を不安定化させ，SWI/SNF複合体のゲノム上の占拠率を低下させることで、遺伝子発現調節の異常をもたらしていることが示唆された．SMARCB1欠損変異SWI/SNF複合体による異常な遺伝子発現調節の分子機構が明らかとなり，SMARCB1欠損腫瘍のみならず、SWI/SNF複合体の異常による様々な疾患の病態解明のための重要な知見を得た． In order to elucidate the underlying mechanism and to identify direct genetic targets of SMARCB1-deficient aberrant SWI/SNF complexes, we comprehensively evaluated the effects of SMARCB1 reintroduction in SMARCB1-deficient cancer cell lines at the levels of proliferation, global transcriptional signature (RNA-seq), and genome-wide localization (ChIP-seq). Reintroduced SMARCB1 significantly suppressed the proliferation of nearly all SMARCB1-deficient cancer cell lines. As SWI/SNF chromatin remodeling complexes contain several DNA and histone-binding domains, we sought to determine whether SMARCB1 loss alters the stability of BAF complexes on chromatin. SMARCB1 loss destabilizes SWI/SNF complexes on chromatin, with little change in complex assembly or integrity. To examine the effect of SMARCB1 rescue on SWI/SNF complex targeting and gene regulation, we performed chromatin IP of SWI/SNF complexes followed by sequencing (ChIP-seq) using antibodies to core SWI/SNF complex subunits. We observed a gain of genome-wide SWI/SNF complex occupancy upon rescue of SMARCB1 in SMARCB1-deficient cell lines. These results indicate that the primary biophysical consequence of SMARCB1 loss is decreased affinity of SWI/SNF complexes for chromatin, suggesting alterations in their genome-wide chromatin occupancy and regulatory capacity. These results provide us with a fundamental insight into the mechanisms of other SWI/SNF complex associated diseases as well as the oncogenesis of SMARCB1-deficient cancer.
• Source: https://koara.lib.keio.ac.jp/xoonips/modules/xoonips/download.php?koara_id=2018000005-20180323
• Access Restrictions: 限定公開
• Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）; https://irdb.nii.ac.jp
• Original Data Provider (Database): 慶應義塾大学 : 慶應義塾大学学術情報リポジトリ