C型レクチン受容体Mincleの表面に作用する複合脂質天然物の合成と分子認識機構の解明

• Material Type: 文書・図像類
• Title: C型レクチン受容体Mincleの表面に作用する複合脂質天然物の合成と分子認識機構の解明
• Author/Editor: 松丸, 尊紀
• Author Heading: 松丸, 尊紀
• Publication, Distribution, etc.: 慶應義塾大学
• Publication Date: 2018
• Publication Date (W3CDTF): 2018
• Alternative Title: Cガタ レクチン ジュヨウタイ Mincle ノ ヒョウメン ニ サヨウスル フクゴウ シシツ テンネンブツ ノ ゴウセイ ト ブンシ ニンシキ キコウ ノ カイメイ; Cgata rekuchin juyōtai Mincle no hyōmen ni sayōsuru fukugō shishitsu tennenbutsu no gōsei to bunshi ninshiki kikō no kaimei; Natural glycolipid as the ligand of C-type lectin receptor Mincle : synthesis and elucidation of the molecular recognition
• Periodical title: 学事振興資金研究成果実績報告書
• Text Language Code: jpn; eng
• Target Audience: 一般
• Note (General): type:text; C型レクチン受容体 (CLRs)の一種であるMincle (Clec4e、Clecsf9)は、主にマクロファージ表面に発現する受容体である。Mincleは結核菌の細胞壁構成成分である糖脂質トレハロースジミコール酸 (TDM)を初めとして、細菌由来の糖脂質・グリセロ脂質などを認識し、アダプター分子であるFcRgを介したSyk経路によって強力に自然免疫を活性化することから、Mincleのリガンドは新規アジュバントとして期待されている。これまでにトレハロース誘導体など様々な糖脂質構造がMincleのリガンドとして報告されている一方で、申請者は小麦等の植物に見出されるシンプルな長鎖アシル鎖を有するグリセロ脂質が、炭素鎖長依存的な構造活性相関を示すことを明らかとしている。さらなる高活性リガンドの創出に向けてMincleとリガンドの分子認識機構の解明は重要な課題であるが、Mincleと長鎖アシル鎖を有するリガンドの相互作用の詳細は現在までに報告例がなく、Mincleの詳細なリガンド認識機構は不明である。 本申請研究ではMincleのアゴニスト（作動薬）として最近報告された天然糖脂質に着目した。本化合物はTDMと同様に強力なMincleを介したシグナル活性を示す。しかしながら、類縁体などの報告はなく、構造活性相関およびリガンドの分子認識に必要な構造的特徴は不明である。そこで本申請研究において、標的化合物の基本骨格の合成法を確立し、誘導体の合成および、得られた化合物のMincleを介したシグナル活性評価を行った。また、Mincle-脂質の分子動力学 (MD)計算を行い、リガンドとMincle表層の結合モードを予測した。構造活性相関およびMD計算の結果より、Mincleの分子認識に関する知見を得ることに成功した。 One of the CLRs, Mincle (also called Clec4e and Clecsf9) is expressed in activated phagocytes. Mincle has been known to recognize trehalose dimycolate (TDM), is one of the glycolipids in the cell wall of Mycobacterium tuberculosis. The recognition of ligands which are TDM and other microbial glycolipids leads to the activation of NF-kB via SYK signaling pathway through ITAM-containing adaptor molecule FcRg. To date, several Mincle ligands have been reported. We have elucidated glycerolipids possessing simple acyl chains harbor the relationships of the signaling activity with acyl chain length. To develop of more effective Mincle ligand, the elucidation of the molecular recognition of Mincle–glycolipids with long acyl chain is an important issue, but the binding mode with ligand is still unclear. In this study, we focused on the natural glycolipid which indicated potent Mincle-mediated signaling activity. We established the synthetic strategy of core structure of the natural product, and we synthesized its derivatives and evaluated their the signaling activity. The binding modes of Mincle–ligands were simulated with molecular dynamics calculation. We gained new insights from the structure-activity relationships and the molecular dynamics calculation.
• Access Restrictions: 限定公開
• Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）; https://irdb.nii.ac.jp
• Original Data Provider (Database): 慶應義塾大学 : 慶應義塾大学学術情報リポジトリ