肝細胞癌サブクラス分類におけるさらなるマーカー分子の検討および病理診断への応用

• Material Type: 文書・図像類
• Title: 肝細胞癌サブクラス分類におけるさらなるマーカー分子の検討および病理診断への応用
• Author/Editor: 辻川, 華子
• Author Heading: 辻川, 華子
• Publication, Distribution, etc.: 慶應義塾大学
• Publication Date: 2020
• Publication Date (W3CDTF): 2020
• Alternative Title: カン サイボウ ガン サブクラス ブンルイ ニ オケル サラナル マーカー ブンシ ノ ケントウ オヨビ ビョウリ シンダン エノ オウヨウ; Kan saibō gan sabukurasu bunrui ni okeru saranaru mākā bunshi no kentō oyobi byōri shindan eno ōyō; Research of useful molecular markers for hepatocellular carcinoma subclassification and the application to pathological diagnosis
• Periodical title: 学事振興資金研究成果実績報告書
• Text Language Code: jpn; eng
• Target Audience: 一般
• Note (General): type:text; Extracellular signal-regulated kinase （ERK）はRas/Raf/MEK/ERK経路の下流に位置する分子である。Ras/Raf/MEK/ERK経路は切除不能な肝細胞癌に用いられるソラフェニブのターゲットの一つであり、リン酸化ERKの核内移行が経路活性化の指標として知られる。 我々は慶應義塾大学病院で切除された肝細胞癌パネル154例を用い、total ERK抗体/リン酸化ERK抗体（tERK/pERK抗体）を用いた免疫組織染色を行い、臨床病理学的因子および申請者が報告した免疫組織学的肝細胞癌サブクラス分類と比較検討した。ただし、リン酸化ERK抗体を用いた免疫組織染色による評価法では真の活性化ERKを過小評価する可能性があり、Total ERK抗体を用いた免疫組織染色において腫瘍細胞の核内でERKが検出されたものを活性化ERK症例と定義した。核陽性像が認められた肝細胞癌は20例であり（20/154例）、血中AFP値が低分化であり、ki67-index高値、c-MET陽性、CK19陽性またはSALL4陽性を呈し、肝細胞癌の予後不良因子として知られる脈管侵襲/肝内転移が多く認められた。さらに、肝細胞癌細胞株にHepatocyte growth factor (HGF)を投与して検討したところ、細胞株でHGF刺激によるERKリン酸化（活性化）と共に細胞増殖が促進され、腫瘍悪性度に関連するCK19 mRNAが誘導された。またsorafenibによりERKリン酸化および細胞増殖能が抑制された。 今回、ERK活性化が肝細胞癌の予後因子の一つであり、高悪性度を呈する胆管上皮・幹細胞マーカー陽性群と関連していることが示された。しかしERK/pERK抗体の染色や評価は日常診断で用いるのは難しく、すぐに肝細胞癌の免疫組織化学的亜分類に加えるのは困難である。今後も引き続きサブクラス分類を特徴づける有用な因子の検索を行い、病理診断への応用を試みる。 Extracellular signal-regulated kinase (ERK) is a downstream effector of the rat sarcoma virus (Ras)/rapidly accelerated fibrosarcoma (Raf)/mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) pathway, one of the main pathways targeted by sorafenib. Nuclear translocation of phosphorylated ERK (pERK) indicates activation of this pathway. We evaluated nuclear total ERK (tERK) expression and pERK expression in tumor cells by immunohistochemistry in 154 resected hepatocellular carcinoma (HCC) nodules were resected at Keio University Hospital. In our validation study using an anti-pERK antibody, pERK staining was exclusively observed in tERK strong positive tumors. Therefore, we defined tERK strong positive as representing high-level nuclear expression of ERK. ERK-activated HCC was found in 20 of 154 HCC nodules, and was characterized by a high serum alpha-fetoprotein level, poor tumor differentiation, and a high ki67-index, c-MET positive expression, cytokeratin 19（CK19） and/or Sal-like protein (SALL4) positive expression, the presence of venous invasion and/or intrahepatic metastasis, which are all known malignant clinicopathological factors in HCC. Furthermore, the effect of ERK activation by hepatocyte growth factor (HGF) on HCC cell lines were examined. HCC cells treated with HGF showed enhanced cell proliferation together with ERK activation and upregulated CK19 expression, both of which were inhibited by sorafenib. In this study, High-level ERK activation is one of the prognostic factors for HCC and is associated with biliary and stem cell markers positive group it reflects aggressive HCC phenotypes. The immunohistochemical evaluation of ERK/pERK are difficult to add to our subclassification for routine work immediately. Further research is needed to search for more useful molecular markers for subclassification.
• Source: https://koara.lib.keio.ac.jp/xoonips/modules/xoonips/download.php?koara_id=2020000008-20200261
• Access Restrictions: 限定公開
• Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）; https://irdb.nii.ac.jp
• Original Data Provider (Database): 慶應義塾大学 : 慶應義塾大学学術情報リポジトリ