免疫細胞によるがん認識を飛躍的に向上させる、TRIM28阻害剤の開発

• Material Type: 文書・図像類
• Title: 免疫細胞によるがん認識を飛躍的に向上させる、TRIM28阻害剤の開発
• Author/Editor: 竹馬, 俊介
• Author Heading: 竹馬, 俊介
• Publication, Distribution, etc.: 慶應義塾大学
• Publication Date: 2020
• Publication Date (W3CDTF): 2020
• Alternative Title: メンエキ サイボウ ニ ヨル ガン ニンシキ オ ヒヤクテキ ニ コウジョウサセル、TRIM28 ソガイザイ ノ カイハツ; Men'eki saibō ni yoru gan ninshiki o hiyakuteki ni kōjōsaseru, TRIM28 sogaizai no kaihatsu; Development of a TRIM28 inhibitor promoting robust neoantigen expression in anti-cancer immunotherapy
• Periodical title: 学事振興資金研究成果実績報告書
• Text Language Code: jpn; eng
• Target Audience: 一般
• Note (General): type:text; PD-1抗体により、がんと闘うTリンパ球（T細胞）を活性化させ、多くの患者を救える事が示された。現在のところ、PD-1抗体単剤の奏効率は20－30％にとどまり、この改善が求められている。抗PD-1療法は、T細胞が「異物」として認識するがん抗原が多いほど高い奏効率を示すが、がん細胞にこのような新規抗原を誘導する薬剤は無い。私は、体細胞でクロマチン抑制因子であるTRIM28を欠損させると、通常はサイレンシングを受けている、様々な遺伝子が発現することを見出した。本研究では、以下の実験を行い、TRIM28の機能的阻害剤を開発し、がん細胞に新規抗原誘導することを目標として研究を行っている。 (結果と考察) ① 低分子化合物のスクリーニング ルシフェラーゼベクターに、恒常的活性化プロモータを連結したベクター（DBD-promotor-LUC）に、GAL4-DBD-TRIM28融合タンパクを発現し、LUC発現を９０％程度抑制する系を開発した。さらには、この系に、文科省支援班より提供を受けた化合物ライブラリを作用させ、LUC発現を回復させる阻害剤をスクリーニングしている。研究期間にはいくつかの化合物がTRIM28の抑制活性に阻害効果（つまり、LUCの脱抑制）を示すことを見出した。 ② TRIM28の、機能的リン酸化、脱リン酸化を起こす酵素の同定 TRIM28分子内にある、セリン４７３残基は、脱リン酸化、リン酸化によってTRIM28による遺伝子抑制をon/offに制御する「スイッチ」の役割を果たす。このリン酸化修飾を起こすキナーゼ、ホスファターゼの同定を試みた。マウス免疫細胞を、ウエスタンブロットで検出する系に阻害剤を作用させることにより、このリン酸化を阻害剤を3種、脱リン酸化の阻害剤を1種同定している。以上の結果から、TRIM28の阻害剤候補を数種見出すことができたと考えている。今後はこれらの薬剤を、マウスがん移植治療実験に用い、PD-1阻害抗体との複合治療おける治療効果を検討する予定である。 (PURPOSE) Immune checkpoint therapy by anti-PD-1 antibody was shown to activate T lymphocytes (T cells) that fight against many types of tumor and improve survival of cancer patients. To date, the overall response rate of anti PD-1 monotherapy is limited to ~30%, which improvement is desired. It is known that the amount of tumor neoantigen correlate with efficacy of anti-PD-1. We found that TRIM28 deficiency, a global chromatin silencing factor, resulted in expression of genes that are usually silenced in mouse somatic cells. The purpose of this study was to find TRIM28 inhibitors by screening, and test them if they improve the efficacy of immune checkpoint therapy. (RESULTS AND DISCUSSION) We established a screen utilizing luciferase assay, in which constitutively active luciferase reporter gene is silenced in the presence of TRIM28. We screened ～1000 chemicals and ended up with those that reversed TRIM28-mediated silencing of luciferase. In addition, we screened enzymes that mediates functional phosphorylation/dephosphorylation of TRIM28 and found that several inhibitors targeting kinases/phosphatases that will inhibit/activate gene-silencing mediated by TRIM28. Together, we were successful in identifying some candidate chemicals that would affect TRIM28 function. We are now going to test these drugs in mouse cancer model to see if they improve therapeutic efficasy of immunotherapy by anti-PD-1 antibody.
• Access Restrictions: 限定公開
• Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）; https://irdb.nii.ac.jp
• Original Data Provider (Database): 慶應義塾大学 : 慶應義塾大学学術情報リポジトリ