メモリーCD4陽性細胞による免疫老化制御機構の解明

• Material Type: 文書・図像類
• Title: メモリーCD4陽性細胞による免疫老化制御機構の解明
• Author/Editor: 安藝, 大輔
• Author Heading: 安藝, 大輔
• Publication, Distribution, etc.: 慶應義塾大学
• Publication Date: 2021
• Publication Date (W3CDTF): 2021
• Alternative Title: メモリー CD4 ヨウセイ サイボウ ニ ヨル メンエキ ロウカ セイギョ キコウ ノ カイメイ; Memorī CD4 yōsei saibō ni yoru men'eki rōka seigyo kikō no kaimei; Nr4a is crucial for Tsen emergence and immunosenescence
• Periodical title: 学事振興資金研究成果実績報告書
• Text Language Code: jpn; eng
• Target Audience: 一般
• Note (General): type:text; 加齢による個体レベルでの免疫の機能的変化、いわゆる「免疫老化」は、易感染、自己免疫疾患や発がんなどと密接に関わっている。免疫老化は主に、加齢に伴い増加するメモリーCD4 T細胞（Senescence-related T cell:Tsen）による獲得免疫能の異常と考えられている。本研究では、Tsenの発生に関わる候補分子として申請者が同定したNr4aに着目し、免疫老化誘導メカニズムの解明を目指した。申請者はリンパ球欠損マウスにナイーブCD4 T細胞を移入し、恒常性増殖を誘導すると、移入細胞は短期間でTsen形質を獲得することを見出した。このin vivo Tsen誘導モデルにおいて、Nr4aの強制発現は移入細胞のTsen化を著しく促進した。in vitroにてTCR刺激を受けたNr4a発現CD4 T細胞ではIL-2、IFNgやTNFaなどのサイトカイン産生が低下したが、老化細胞に発現するosteopontinの上昇が認められた。またNr4aの強制発現はin vitroでの細胞増殖を抑制した。さらに詳細な解析を実施するため、in vitroにおいてCre/loxPシステムによるNr4a欠損CD4 T細胞を作製した。これらのNr4a欠損CD4 T細胞をRAG2欠損マウスに移入し、RNAシークエンスによる遺伝子発現解析を行った。その結果、Nr4a欠損CD4 T細胞は細胞増殖の促進とTsen形質の誘導抑制を示した。これらに加え、12ヶ月齢の老齢Nr4a3レポーターマウスを解析したところ、Tsen分画においてNr4a3の顕著な発現上昇が観察された。また、ミトコンドリアの呼吸鎖の阻害剤であるantimycin A処理はナイーブT細胞においてNr4a3の発現を促進することを見出した。Nr4aによるTsen誘導機構と加齢関連疾患との関係性を検証するため、非アルコール性脂肪肝炎（Non-Alcoholic Steato-Hepatitis: NASH）モデルマウスを用いた解析を実施した。T細胞特異的Nr4a欠損マウスはNASHにおける肝線維化の顕著な改善を示した。本研究の結果は、個体の老化に伴い生じる持続的な抗原刺激や細胞ストレスがNr4aの発現を誘導すること、誘導されたNr4aがTsen形質に関わる遺伝子発現のプログラムを正に制御し、加齢関連疾患の病態形成に関与する可能性を示唆している。 The age-associated decline of immune functions, so-called immunosenescence is featured with increased susceptibility of infection, autoimmunity and tumor incidence. Although accumulated memory CD4 T cell (Senescence-related T cell:Tsen) during aging process might play an important role in immunosenescence, detailed mechanisms how those cells are emerged remain largely unknown. Using in vivo experimental Tsen induction system, we previously identified nuclear receptor transcription factors, Nr4a family, as the potential regulators for Tsen generation. In this study, we found that enforced Nr4a expression in CD4 T cells resulted in reduced IL-2, IFNg and TNFa, while enhanced osteopontin expression in vitro. Nr4a expression inhibited cell proliferation upon TCR stimulation. Thus, Nr4a promotes Tsen generation both in vivo and in vitro. In contrast, loss of Nr4a in CD4 T cells augmented cell growth and prevented Tsen generation during homeostatic proliferation. Furthermore, flowcytometric analysis using aged transgenic Nr4a3 reporter mice revealed that Nr4a3 was highly expressed on PD-1+TIM-3+ Tsen. Intriguingly, T cells treated with antimycin A, which is a potent inhibitor of mitochondrial respiratory chain showed increased Nr4a3 expression. To investigate the biological relevance between T cell Nr4a-driven immunoscenescence and age-related diseases, we utilized diet-induced NASH (Non-Alcoholic Steato-Hepatitis: NASH) model in mice. T cell specific loss of Nr4a improved liver fibrosis in NASH mice. Together, these findings suggest that Nr4a might be critical regulator for Tsen generation, and control age-related disease development via modulating T cell function.
• Access Restrictions: 限定公開
• Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）; https://irdb.nii.ac.jp
• Original Data Provider (Database): 慶應義塾大学 : 慶應義塾大学学術情報リポジトリ