内在性レトロウイルスの脱抑制を利用した、がん免疫活性化法の基礎研究

• Material Type: 文書・図像類
• Title: 内在性レトロウイルスの脱抑制を利用した、がん免疫活性化法の基礎研究
• Author/Editor: 竹馬, 俊介
• Author Heading: 竹馬, 俊介
• Publication, Distribution, etc.: 慶應義塾大学
• Publication Date: 2022
• Publication Date (W3CDTF): 2022
• Alternative Title: ナイザイセイ レトロウイルス ノ ダツ ヨクセイ オ リヨウシタ、ガン メンエキ カッセイカホウ ノ キソ ケンキュウ; Naizaisei retorōirusu no datsu yokusei o riyōshita, gan men'eki kasseikahō no kiso kenkyū; Targeting Trim28 a silencing factor for endogenous retrovirus in anti cancer therapy
• Periodical title: 学事振興資金研究成果実績報告書
• Text Language Code: jpn; eng
• Target Audience: 一般
• Note (General): type:text; PD-1抗体により、がんと闘うTリンパ球（T細胞）を活性化させ、多くの患者を救える事が示された。現在のところ、PD-1抗体単剤の奏効率は20－30％にとどまり、この改善が求められている。抗PD-1療法は、T細胞が「異物」として認識するがん抗原が多いほど高い奏効率を示すが、がん細胞にこのような新規抗原を誘導する薬剤は無い。私は、体細胞でクロマチン抑制因子であるTRIM28を欠損させると、体細胞でサイレンシングを受けている、内在性レトロウイルス(ERV)配列が脱抑制され、新規抗原として発現することを見出した。本研究は、TRIM28の機能的阻害剤を見出し、がん免疫療法への効果を検討する事を目的としている。 (結果と考察) TRIM28分子内にある、セリン４７３残基は、脱リン酸化、リン酸化によってTRIM28とHeterochromatin protein-1の会合を制御し、遺伝子制御をon/offに制御する「スイッチ」の役割を果たす。昨年までに、S473のリン酸化を起こすキナーゼとしてProtein Kinase D （PKD）を同定し、この阻害剤（CRT0066101）が顕著な免疫抑制能を持つことを見出した。PKD阻害剤は、PD-1抗体による有用な抗腫瘍免疫を減弱させてしまうが、一方で、Ｔ細胞活性を抑制する事を通じ、自己免疫疾患のモデルである自己免疫性脳脊髄炎の顕著な抑制を示した。また、PKD阻害薬の作用点TRIM28のリン酸化に加え、PD-1治療でＴ細胞増強に必須と考えられるＡＫＴキナーゼの活性を減弱する事を明らかにし、論文報告した。本研究により、本薬剤が免疫治療において問題となる自己免疫疾患などの免疫有害事象に治療効果を示す可能性が示された。今後は、TRIM28のさらに特異的な阻害剤を探査する。 Immune checkpoint therapy by anti-PD-1 antibody was shown to activate T lymphocytes (T cells) that fight against many types of tumor and improve survival of cancer patients. To date, the overall response rate of anti PD-1 monotherapy is limited to ~30%, which improvement is desired. It is known that the amount of tumor neoantigen correlate with efficacy of anti-PD-1. We found that TRIM28 deficiency, a global chromatin silencing factor, resulted in expression of genes that are usually silenced in mouse somatic cells. The purpose of this study was to find TRIM28 inhibitors by screening, and test them if they improve the efficacy of immune checkpoint therapy. (RESULTS AND DISCUSSION) By kinase inhibitor screen, we identified a protein kinase D (PKD) that phosphorylates S473 residue of TRIM28. We carried out mouse tumor transplantation model to test whether PKD inhibitor augments antitumor response together with anti-PD-1. Unexpectedly mice treated with PKD inhibitor (PKDi) did not inhibit, but rather accelerated tumor growth, and reversed the therapeutic effect of anti-PD-1. Mechanistically, PKDi inhibited phosphorylation of AKT, a primary checkpoint that is reactivated by anti-PD-1. In conclusion, PKD, not only phosphorylates TRIM28, but also fundamentally required for AKT activation required for T cell response. Indeed, a single dose of PKDi was shown to strongly suppress ongoing autoimmune disease in mice, indicating that PKDi could be useful for treatment of immune related adverse events, that are often reported in anti-PD-1 therapy.
• Access Restrictions: 限定公開
• Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）; https://irdb.nii.ac.jp
• Original Data Provider (Database): 慶應義塾大学 : 慶應義塾大学学術情報リポジトリ