Nr4aによるT細胞を介した免疫老化誘導とNASH病態形成機構の解明

• Material Type: 文書・図像類
• Title: Nr4aによるT細胞を介した免疫老化誘導とNASH病態形成機構の解明
• Author/Editor: 安藝, 大輔
• Author Heading: 安藝, 大輔
• Publication, Distribution, etc.: 慶應義塾大学
• Publication Date: 2022
• Publication Date (W3CDTF): 2022
• Alternative Title: Nr4a ニ ヨル Tサイボウ オ カイシタ メンエキ ロウカ ユウドウ ト NASH ビョウタイ ケイセイ キコウ ノ カイメイ; Nr4a ni yoru Tsaibō o kaishita men'eki rōka yūdō to NASH byōtai keisei kikō no kaimei; The mechanism of NASH progression by Nr4a T cell mediated immunosenescence
• Periodical title: 学事振興資金研究成果実績報告書
• Text Language Code: jpn; eng
• Target Audience: 一般
• Note (General): type:text; これまでに申請者は、Nr4aが老化関連T細胞（Tsen）の発生に重要な役割を担うこと、生活習慣病NASHマウスモデルにおいて、T細胞特異的Nr4a1/2二重欠損マウス（以下DKOマウス）が肝線維化に抵抗性を示すことを見出した（2019、2021年度学事振興基金・個人研究）。 本研究では、NASHにおけるTsenの関与とその役割を解明するため、事業計画に基づき、まず血清の生化学検査によるNASHマウスの病理解析を実施した。その結果、DKOマウスではALT及びAST値の減少が認められた。血中コレステロール値はDKOマウスで増加していた。さらにDKOマウスは胆汁酸やビリルビンの減少を示した。以上の結果より、Nr4a発現T細胞がNASHの進展を促進することが示唆された。 次に、DKOマウスの肝臓における炎症応答を検討する目的で、肝臓非実質細胞内の免疫細胞のプロファイルを解析した。その結果、DKOマウスでは野生型マウスと比較して、炎症性単球の著しい減少が認められた。好中球や組織マクロファージの分布に変化はなかった。リンパ球に関しては増殖した細胞の多くはCD8 T細胞であったが、CD8 T細胞特異的Nr4a1/2欠損マウスでは線維化の抑制は認められなかった。これらの結果より、DKO CD4 T細胞を介した抗炎症作用がNASHの進展を抑制している可能性が考えられた。 そこでNASHマウスにおける肝臓CD4 T細胞を単離し、bulk RNAシークエンスを行い、これらの細胞のトランクスクリプトーム解析を実施した。その結果、DKOマウスの肝臓内では制御性T細胞(Tregs)が顕著に増加し、一方でIL-17を産生するTh17細胞は減少していた。DKOマウスでは、Tregsが増加することによって炎症性単球などを介した炎症反応や引き続き起こる肝細胞死が抑制されること、あるいは組織修復が促されることが推察される。今後はさらに詳細な解析を実施し、Nr4aによるTsen誘導とNASHにおけるTregsの発生、増殖のメカニズムを細胞及び分子レベルで解明する。 The aged immune system is characterized by increased susceptibility to infection, cancer incidence and poor vaccination efficiency. Those immunological disorders are called immunosenescence and have been shown to be associated with altered adaptive immune responses, particularly caused by specific memory CD4 T cells accumulated with age (Senescence related T cell; Tsen). We previously found that nuclear orphan receptor, Nr4a regulated Tsen induction. Furthermore, genetic deletion of Nr4a1 and Nr4a2 in T cell (DKO) prevented liver fibrosis in diet-induced mouse model of non-alcoholic steatohepatitis (NASH). To investigate the role of Nr4a expressing Tsen during NASH progression, we assessed several biological markers in the serum from NASH mice. We found that ALT and AST levels were reduced, while total cholesterol was increased in DKO mice serum, indicating that Nr4a expressing T cells promote NASH. DKO mice contained less inflammatory monocytes compared to WT mice in the liver. Moreover, bulk RNA seq analysis revealed that DKO resulted in marked expansion of Tregs in NASH liver. These data suggest that Nr4a in T cell reduces Tregs population, which in turn leads to liver inflammation and fibrosis during NASH.
• Access Restrictions: 限定公開
• Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）; https://irdb.nii.ac.jp
• Original Data Provider (Database): 慶應義塾大学 : 慶應義塾大学学術情報リポジトリ