Met/HGF受容体シグナル変換能の制御を介した組織再生・恒常性維持機構の研究

Material type: 文書・図像類

Author: 松本, 邦夫ほか

Publisher: 金沢大学がん研究所

Publication date: 2008-03-01

Material Format: Digital

Capacity, size, etc.: -

NDC: -

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Note (General)：: Met/HGF受容体のシグナル変換能は傷害・細胞間接着などによって制御され、正常組織においてはたとえHGFが結合しても活性化されない何らかの抑制機構が働いている。本研究では細胞間接着やjuxtamembrane領域(Jxt領域)内のSer985のリン酸化を介したMet受容体抑制機構を解析するとともに...

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Material Type: 文書・図像類
Title: Met/HGF受容体シグナル変換能の制御を介した組織再生・恒常性維持機構の研究
Author/Editor: 松本, 邦夫
Matsumoto, Kunio
Author Heading: 松本, 邦夫
Matsumoto, Kunio
Publication, Distribution, etc.: 金沢大学がん研究所
Publication Date: 2008-03-01
Publication Date (W3CDTF): 2008-03-01
Alternative Title: Regulation of tissue regeneration and homeostasis through ON-OFFcontrol of the Met/HGF receptor
Periodical title: 平成19(2007)年度科学研究費補助金基盤研究(C) 研究成果報告書 = 2007 Fiscal Year Final Research Report
No. or year of volume/issue: 2006-2007
Volume: 2006-2007
Pages: 13p.-
Text Language Code: jpn
Subject Heading: HGF
Met
接触阻害
組織再生
ノックアウトマウス
チロシンフォスファターゼ
チロシンキナーゼ
細胞増殖因子
contact inhibition
tissue regeneration
knockout mouse
protein tyrosine phosnhatase
tyrosine kinase
growth factor
Target Audience: 一般
Note (General): Met/HGF受容体のシグナル変換能は傷害・細胞間接着などによって制御され、正常組織においてはたとえHGFが結合しても活性化されない何らかの抑制機構が働いている。本研究では細胞間接着やjuxtamembrane領域(Jxt領域)内のSer985のリン酸化を介したMet受容体抑制機構を解析するとともに、Jxt領域欠損Met(ΔJxt-Met)を発現するノックインマウスの作成を行った。 1.HGFは低細胞密度下の肝細胞の増殖を促す一方、高細胞密度では増殖を促進しない。低細胞密度ではHGFによるMet活性化が持続する一方、高細胞密度ではLARチロシンフォスファターゼがMetを不活化した。Met-LAR複合体形成によるMetの活性化抑制は細胞間接触や組織化を介した再生制御に関与することが示唆された。 2.ΔJxt-Metを発現するノックインマウス作成のため、前年度において選択した相同的組換えを起こしたES細胞からキメラマウスを作成し、キメラマウスの交配によりΔJxt-Met発現マウスを作成するとともに、本マウスでの病理異常を解析した。 3.培養肝細胞系でJxt領域のSer985がリン酸化された状態ではHGFに依存したMet受容体のチロシンリン酸化が抑制された。無傷の肝臓ではSer985がリン酸化されHGFによるMet活性化が抑制されている一方、傷害を引き金にSer985の脱リン酸化が引き起こされ、HGF依存的なMet活性化に一致すること、再生のピークを過ぎると再びSer985はリン酸化され抑制機能が働くことが明らかになった。 Met受容体の抑制機能はHGF-Met系を介した組織再生の制御に関与することが強く示唆された。Met受容体ON〓OFFシグナル変換制御のさらなる解析は形態形成や再生制御の深い理解につながると考えられる。
HGF (hepatocyte growth factor) and Met/HGF receptor tyrosine kinase play important roles in tissue regeneration. In non-injured normal tissues, Met activation/tyrosine phosphorylation is suppressed even following binding with HGF. Thus, HGF-dependent Met receptor activation may be regulated by not only HGF-binding but also cellular context such as cell-cell contact and cellular injury. In this research, suppressive mechanisms of Met activation through cell-cell contact and Ser985 phosphorylation in the juxtamembrane domain of the Met were investigated.1. In hepatocytes cultured at a sparse cell density, HGF induced prolonged Met activation and a marked mitogenic response. In contrast, HGF induced transient Met activation but failed to induce mitogenic response in confluent hepatocytes with tight cell-cell contact. Expression of the protein tyrosine phosphatase, LAR increased following HGF-stimulation specifically in confluent hepatocytes. LAR associated with Met and dephosphorylated ty rosine-phosphorylated Met. Thus functional association of LAR and Met underlies the inhibitory mechanism by which HGF-dependent Met activation is suppressed by cell-cell contact.2. In hepatocytes in culture, HGF-dependent Met tyrosine phosphorylation/activation was inhibited when Ser985 was phosphorylated. In the normal liver, Met Ser985 was phosphorylated, however, Ser985 was dephosphorylated after hepatic injury such as partial hepatectomy. In reciprocal manner to Ser985 phosphorylation, Met was activated after hepatic injury. The results suggest that Ser985 in the juxtamembrane domain of Met is regulated by tissue injury and that Ser985 phosphorylation in the juxtamembrane domain of Met may be a mechanism by which HGF-dependent Met activation is suppressed in non-injured organs. Because Met receptor deleted with the juxtamembrane is naturally expressed as a splicing variant, the juxtamembrane of the Met may play an important role in regulation of HGF-dependent Met activation in response to tissue injury.3. Physiological significance of the juxtamembrane domain of Met in the development and tissue regeneration is investigated using the transgenic mice which express only variant Met deleted with the juxtamembrane domain.
研究課題/領域番号:18570127, 研究期間(年度):2006–2007
出典：「Met/HGF受容体シグナル変換能の制御を介した組織再生・恒常性維持機構の研究」研究成果報告書　課題番号18570127 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）)　　　本文データは著者版報告書より作成
DOI: 10.24517/00034715
Access Restrictions: 限定公開
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https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18570127/
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Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）
https://irdb.nii.ac.jp
Original Data Provider (Database): 金沢大学 : 金沢大学学術情報リポジトリKURA