G蛋白質共役型受容体を介した膵癌細胞の増殖・浸潤促進,抗アポトーシス機構の解明

Material type: 文書・図像類

Author: 太田, 哲生ほか

Publisher: 金沢大学医薬保健研究域医学系

Publication date: 2007-04

Material Format: Digital

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Note (General)：: G蛋白質共役型受容体は、7回膜貫通型の受容体で、細胞質内でG蛋白とcouplingして、増殖、運動、抗アポトーシスなどに関するシグナルを核へ伝達する作用を有することが知られている。今回、我々は、すでに膵癌組織内での過剰発現が確認さているアンギオテンシンII(Ang II)と腫瘍トリプシン、さらにはリ...

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Material Type: 文書・図像類
Title: G蛋白質共役型受容体を介した膵癌細胞の増殖・浸潤促進,抗アポトーシス機構の解明
Author/Editor: 太田, 哲生
Ohta, Tetsuo
Author Heading: 太田, 哲生
Ohta, Tetsuo
Publication, Distribution, etc.: 金沢大学医薬保健研究域医学系
Publication Date: 2007-04
Publication Date (W3CDTF): 2007-04
Alternative Title: A role of G-protein coupled receptor-mediated signal transduction on growth, invasion and antiapoptosis of human pancreatic cancer cells
Periodical title: 平成18(2006)年度科学研究費補助金基盤研究(C) 研究成果報告書 = 2006 Fiscal Year Final Research Report
No. or year of volume/issue: 2004-2006
Volume: 2004-2006
Pages: 4p.-
Text Language Code: jpn
Subject Heading: G蛋白質共役受容体
膵癌細胞
腫瘍組織内アンギオテンシ
腫瘍トリプシン
AT1
PAR-2
EDG-2,-4
膵癌間質線維増生
G-protein coupled receptor
pancreatic cancer
tumor-derived angiotensin II
tumor-derived trypsin
fibrogenesis
Target Audience: 一般
Note (General): G蛋白質共役型受容体は、7回膜貫通型の受容体で、細胞質内でG蛋白とcouplingして、増殖、運動、抗アポトーシスなどに関するシグナルを核へ伝達する作用を有することが知られている。今回、我々は、すでに膵癌組織内での過剰発現が確認さているアンギオテンシンII(Ang II)と腫瘍トリプシン、さらにはリゾホスファチジン酸(LPA)などの分子群にも注目し、それぞれの特異的受容体(AT1,PAR-2および(EDG)-2,-4)を介した膵癌細胞における細胞内シグナル伝達系について検討した。さらにこれらシグナルを介した刺激伝達の膵癌病理組織に及ぼす影響についても検討した。得られた結果は以下のように要約される。AT1、PAR-2およびEDG-2,-4受容体蛋白は、検索したすべての膵癌細胞株で発現しているのが確認された。そして、AngIIとトリプシンはそれぞれの受容体を介して膵癌細胞の増殖を濃度依存性に促進させた。また、ERK1/2やNF-κ8を活性化することで、膵癌細胞増殖を促進し、抗癌剤抵抗性を増強することが示された。さらに、腫瘍トリプシンの発現のないPanc-1にcationic typeのtrypsinogenを遺伝子導入しところ、遺伝子導入された細胞ではその増殖や運動・浸潤能が亢進した。すなわち、腫瘍から分泌され、その後活性化されたトリプシンがPAR-2を介して膵癌細胞の増殖と運動・浸潤能を亢進したものと考えられた。一方、膵癌細胞株では、LPA刺激に対し、その濃度が1μM濃度までは、膵癌細胞の有意な増殖効果は認められなかった,さらには、ERK1/2の明らかなリン酸化も確認できなかった。この結果は、Ang IIやトリプシンがnMレベルでシグナル伝達がおこなわれたのと対照的であった。最後に、ヒト膵癌組織(外科切除標本)におけるトリプシン、PAR-2およびAT1発現と組織内Ang II濃度(手術時に採取)の関係を検討した。その結果、膵癌細胞でのトリプシンおよびPAR-2発現の強い症例ほど膵癌組織内の間質の線維化の程度が強く、また、組織内アンギオテンシンII濃度も高いという傾向が認められた。このAng IIは、RAS非依存性にトリプシンによって直接アンギオテンシノーゲンから直接産生されることより、膵癌細胞から産生されるトリプシンおよびそのトリプシンによって産生されるAng IIは、それぞれの特異的受容体を介して、膵癌細胞の生存と抗アポトーシス能だけでなく、膵星細胞や線維牙細胞(いずれの細胞もPAR-2とAT1受容体の発現がある)にもパラクライン的に作用して膵癌間質の線維増生(fibrogenesis)に深く関与していることが推察された。
Recently, angiotensin II (Ang II), trypsin and lysophosphatidic acid (LPA) has attracted considerable attention because activation of their specific G-protein-coupled receptors (AT1, PAR-2, and EDG-2,-4) can induce G protein-mediated signal transduction and is involved in a number of physiologic and pathologic processes such as inflammation and tumor progression. The purpose of this study was to investigate whether tumor-derived angiotensin II, trypsin and LPA plays an important role in the proliferation and survival of human pancreatic cancers through their specific G-protein-coupled receptors. As a result, all three pancreatic cancer cell lines (AsPC-1, BxPC-3, and Panc-1) studied, from well to poorly differentiated types, showed a moderate to strong expression of AT1, PAR-2 and EDG-2,-4 receptors. As to the signal transduction of pancreatic cancer cells, angiotensin II and trypsin stimulated the growth of pancreatic cancer cells even at the concentration of 100 nM or less through MAP kinase activation, and prevented cisplatin (CDDP)-induced apoptosis through NF-kB activation and the subsequent production of anti-apoptotic molecules, including Survivin and Bcl-XL. However, LPA did not stimulated the growth of pancreatic cancer cells at the concentration of less than 1 μM. In summary, it is suggested that not only tumor-derived angiotensin II but also tumor-derived trypsin must be a very potent mitogen and play a pivotal role in the growth and chemoresistance of AT1-positive and/or PAR-2 positive pancreatic cancer cells. Elucidation of the signal transduction machinery activated by tumor-derived angiotensin II and/or trypsin may provide insight into the molecular mechanisms underlying growth and chemoresistance of pancreatic cancers and ultimately lead to novel chemotherapies.
研究課題/領域番号:16591304, 研究期間(年度):2004-2006
出典：「G蛋白質共役型受容体を介した膵癌細胞の増殖・浸潤促進,抗アポトーシス機構の解明」研究成果報告書　課題番号16591304 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）)　　　本文データは著者版報告書より作成
DOI: 10.24517/00050724
Access Restrictions: 限定公開
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Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）
https://irdb.nii.ac.jp
Original Data Provider (Database): 金沢大学 : 金沢大学学術情報リポジトリKURA