脳内神経伝達機能の画像診断を可能にする新規放射性診断薬の開発に関する研究

• Material Type: 文書・図像類
• Title: 脳内神経伝達機能の画像診断を可能にする新規放射性診断薬の開発に関する研究
• Author/Editor: 川井, 惠一; Kawai, Keiichi
• Author Heading: 川井, 惠一; Kawai, Keiichi
• Publication, Distribution, etc.: 金沢大学医薬保健研究域保健学系
• Publication Date: 2002-03
• Publication Date (W3CDTF): 2002-03
• Alternative Title: Development of radioiodinated radiopharmaceuticals for function diagnosis of cerebral neuron and their molecular design
• Periodical title: 平成13(2010)年度 科学研究費補助金 基盤研究(B) 研究成果報告書 = 2001 Fiscal Year Final Research Report
• No. or year of volume/issue: 1999-2001
• Volume: 1999-2001
• Pages: 17p.-
• Text Language Code: jpn
• Subject Heading: 脳内神経伝達機能; 放射性診断薬; 脂溶性プロドラッグ; アミノ酸膜能動輸送; 芳香族アミノ酸脱炭酸酵素; ドーパミン作働性神経終末; ヨウ素標識アミノ酸; アミノ酸トランスポーター; Cerebral neuronal function; Radioipharmaceuticals; 6-Iodo-L-mem-tyrosine; Radioiodinated amino acids; Amino acid transport system; Aromatic amino acid decarboxylase; Serum protein binding; Competitive displacement
• Target Audience: 一般
• Note (General): 本研究の成果は、以下のように要約される。1.既に開発した脂溶性プロドラッグの妥当性を評価するために、1-FTMのα-炭素を水素化したモデル化合物にてエステル化の効果を検討した。メチルエステル体の脂溶性は向上し、高い脳移行性が確認された。よって、脳機能診断薬開発におけるエステル化の有用性が示された。2.アミノ酸膜能動輸送機構の利用を考え、DOPA構造類似体のヨウ素標識体の脳内ドーパミン生合成機能測定の可能性を検討した。I-L-mTyrはアミノ酸膜能動輸送機構により脳や膵臓に高く集積した。同時に、高い代謝安定性と体外排泄性を具備していることから、アミノ酸膜輸送機能診断薬として有用であることが示された。3.2種のI-L-mTyr位置異性体を分取し体内挙動を比較した。6位標識体(6-I-L-mTyr)ではマウス脳に滞留した。この脳集積は、立体選択的なエネルギー依存性能動輸送機構によるものであり、AADCの中枢性阻害剤で前処置した場合、中脳領域の集積が無処置群と比較して低下した。よって、6-I-L-mTyrは脳内ドーパミン作働性神経終末機能診断薬として有用であると考えられた。4.代謝安定性を具備する数種のヨウ素標識アミノ酸を選択し、腎排泄機序を詳しく検討した。その結果、多くは有機酸輸送系に関与しており、アミノ酸輸送蛋白の特定アイソフォーム発現系における輸送特性から、I-AMTが、特定トランスポーターに高親和性を示すことを見い出した。5.脳機能診断薬の血清蛋白結合部位において置換効果を有する安全性の高い薬物を用い、血中遊離濃度を増大させ、脳移行性の向上と体外排泄の促進を試みた。脳血流診断薬I-IMPの血清蛋白結合部位を同定すると共に、競合阻害効果を示す安全性の高い置換薬を併用し、組織移行性の決定因子である血中遊離濃度を顕著に増加させ得ることを確認した。; L-meta-Tyrosine (L-mTyr), a precursor of catecholamines such as dopamine and nor epinephrine, is in the L-form and it has a hydroxy group at 3-position as a minimum structure of L-DOPA therefore it could probably be used as a probe for the cerebral dopaminergic presynaptic function. L-mTyr separated from D, L-racemate by chiral HPLC, was labeled with non-carrier mediated 1-125. I-125-L-mTyr had a higher accumulation in the brain and the pancreas. Its accumulation in the brain is stereo specific and energy dependent. It was resistant to deiodination, had no retention mechanism and rapidly excreted.The direct radio iodination of L-mTyr produced two geometric isomers. 6-[I-125] iodo- and 4-[I-125] iodo-L-meta tyrosine (6-I-L-mTyr, 4-I-L-mTyr) were separated by reverse phase HPLC. In the biodistribution study, 6-I-L-mTyr had a tendency to be retained in the brain. Its accumulation in the brain was energy dependent. In the blood, 6-I-L-mTyr had higher activity but was also rapidly eliminate d. There were also high metabolic stability and rapid clearance through renal excretion. With in vitro accumulation in tissue slices, only the accumulation of 6-I-L-mTyr was inhibited by NSD-1015. It shows that 6-I-L-mTyr had an affinity to cerebral aromatic amino acid decarboxylase (AADC), the final enzyme of dopamine biosynthesis. These findings were also confirmed by in vivo inhibition study using auto radiography. Thus, it was shown that 6-I-L-mTyr is a new radio pharmaceutical that can be both useful in assessing cerebral amino acid transport mechanism and in quantifying metabolically active AADC.Approximately 70 % of I-123-IMP, a cerebral blood flow agent, is bound to serum protein. If the binding of radio pharmaceutical to serum protein can be inhibited by displacers with high protein binding affinity, the total clearance and tissue distribution of this tracer would be enhanced. The interaction between I-123-IMP and several binding displacers was evaluated to improve cerebral imaging. The serum protein binding was evaluated by ultra filtration. The free fraction rate of I-123-IMP was increased up to 1.2 times of control with 6MNA, a clinically available HAS site II displacer. The rat biodistribution showed more rapid clearance of I-123-IMP with 6MNA loading. In monkey scintigraphic study, cerebral accumulation was significantly accelerated. Indeed, 6MNA treatment increased free I-123 IMP in monkey serum study. Since the displacement method could easily be applied to human study, the competitive displacement of I-123-IMP can control their tissue distribution and kinetics in clinical application.; 研究課題/領域番号:11470193, 研究期間(年度):1999-2001; 出典：「脳内神経伝達機能の画像診断を可能にする新規放射性診断薬の開発に関する研究」研究成果報告書 課題番号11470193 (KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）) 本文データは著者版報告書より作成
• DOI: 10.24517/00057062
• Access Restrictions: 限定公開
• Related Material: https://kaken.nii.ac.jp/search/?qm=30204663; https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-11470193/; https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-11470193/114701932001kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/
• Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）; https://irdb.nii.ac.jp
• Original Data Provider (Database): 金沢大学 : 金沢大学学術情報リポジトリKURA