糖代謝調節キナーゼのWntシグナル非依存的がん化作用の解明と大腸癌制御への応用

Material type: 文書・図像類

Author: 源, 利成ほか

Publisher: -

Publication date: 2016-04-21

Material Format: Digital

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Note (General)：: 金沢大学がん進展制御研究所糖代謝調節酵素として発見されたGSK3βはWnt, NF-κB, Hedgehogなどの基幹的細胞調節シグナルの制御に関わる多機能セリン・スレオニンキナーゼであり,正常ではWntシグナルを抑制する一方,その遺伝子改変動物の解析からNF-κB細胞生存機構に必須であることが指摘...

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Material Type: 文書・図像類
Title: 糖代謝調節キナーゼのWntシグナル非依存的がん化作用の解明と大腸癌制御への応用
Author/Editor: 源, 利成
Minamoto, Toshinari
Author Heading: 源, 利成
Minamoto, Toshinari
Publication Date: 2016-04-21
Publication Date (W3CDTF): 2016-04-21
Periodical title: 平成17(2005)年度科学研究費補助金萌芽研究研究概要 = 2005 Research Project Summary
No. or year of volume/issue: 2004 – 2005
Volume: 2004 – 2005
Pages: 2p.-
Text Language Code: jpn
Subject Heading: GSK3β
大腸癌
がん分子標的
非放射性試験管内活性測定法
インスリン非依存性糖尿病
アルツハイマー型認知症
グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β(GSK3β)
Wnt
β-cateninがん化シグナル
分子標的
がん(化学)予防
アルツハイマー型認知症(痴呆症)
Target Audience: 一般
Note (General): 金沢大学がん進展制御研究所
糖代謝調節酵素として発見されたGSK3βはWnt, NF-κB, Hedgehogなどの基幹的細胞調節シグナルの制御に関わる多機能セリン・スレオニンキナーゼであり,正常ではWntシグナルを抑制する一方,その遺伝子改変動物の解析からNF-κB細胞生存機構に必須であることが指摘されている.本研究では,細胞生存と増殖の制御破綻を本質とするがんにおけるGSK3βの機能を明らかにする目的で,大腸癌を対象にして本酵素の発現,活性と機能を解析した.癌細胞のGSK3β活性はリン酸化ペプチド特異抗体による免疫ブロッティングと,今年度に独自に開発した非放射性試験管内活性測定法により検出した.大腸癌細胞や切除癌組織におけるGSK3βの発現と活性はWntシグナルには関係なく亢進し,正常細胞とは異なり自身のSer9リン酸化による活性制御は破綻していた.癌細胞のGSK3β活性を低分子阻害剤(AR-A014418,SB-216763)により抑制すると,阻害剤の濃度依存的にアポトーシスが誘導され,増殖は阻止された.一方,対照細胞(HEK293)にはこれらの変化は観察されなかった.RNA干渉により本酵素発現を減弱させると,酵素活性阻害と同様に癌細胞の生存と増殖が抑制された.また,マウス移植大腸癌細胞の増殖は本酵素阻害剤の腹腔内投与により用量依存的に抑制された.このように,大腸癌におけるGSK3βの発現や活性制御の破綻が癌細胞の生存と増殖を推進するという新しい機能を発見した.そして,GSK3β阻害の制がん効果を細胞から個体レベルで検証することにより,本酵素が大腸癌の新しい治療標的であることを同定・実証した(特願2005-000133;国際出願PCT/JP2006/300160).GSK3βはインスリン非依存性糖尿病やアルツハイマー型認知症の創薬標的として世界的に注目され,多数の阻害剤が開発されてきている.本研究成果と従来の知見より,GSK3βは糖尿病,認知症と大腸癌に共通の創薬標的であり,これら主要な成人疾患発症の関連に新視点を賦与する重要な疾患マーカーであることが示された.
研究課題/領域番号:16659354, 研究期間(年度):2004 – 2005
出典：「糖代謝調節キナーゼのWntシグナル非依存的がん化作用の解明と大腸癌制御への応用」研究成果報告書　課題番号16659354（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-16659354/)を加工して作成
DOI: 10.24517/00060420
Source: https://kanazawa-u.repo.nii.ac.jp/?action=repository_action_common_download&item_id=54143&item_no=1&attribute_id=26&file_no=1
https://kanazawa-u.repo.nii.ac.jp/?action=repository_action_common_download&item_id=54143&item_no=1&attribute_id=26&file_no=1
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Rights (production): CC BY-NC-ND
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https://irdb.nii.ac.jp
Original Data Provider (Database): 金沢大学 : 金沢大学学術情報リポジトリKURA