薬物トランスポーター群のmultispecificity発現機構に関する研究

• Material Type: 文書・図像類
• Title: 薬物トランスポーター群のmultispecificity発現機構に関する研究
• Author/Editor: 玉井, 郁己; Tamai, Ikumi
• Author Heading: 玉井, 郁己; Tamai, Ikumi
• Publication Date: 2004-04-13
• Publication Date (W3CDTF): 2004-04-13
• Alternative Title: Studies for the mechanism of multiplicity in substrate specificity of transporters
• Periodical title: 平成14(2002)年度 科学研究費補助金 基盤研究(B) 研究成果報告書概要 = 2002 Fiscal Year Final Research Report Summary
• No. or year of volume/issue: 2001 – 2002
• Volume: 2001 – 2002
• Pages: 2p.-
• Text Language Code: jpn
• Subject Heading: トランスポーター; 基質選択性; 有機アニオン; 有機カチオン; カルニチン; OATP; OCTN; 肝臓; 腎; 肝; 膜輸送; transporter; substrate specificity; organic anion; organic cation; carnitine; liver
• Target Audience: 一般
• Note (General): 金沢大学薬学部; 薬物動態特性は薬効に著しい影響を及ぼすため、未然の薬物間相互作用予測や副作用防止のためには、薬物動態制御機構の解明が必要である。薬物動態に影響する生体側因子の一つはトランスポータータンパク質である。薬物のような生体異物輸送に働く分子の中には幅広い基質選択性を有する場合が多い。そのような基質多選択性(multispecificity)に関する検討が行われてきているが、未だ不明である。本研究では、薬物輸送に働く有機アニオントランスポーターOATPならびに有機カチオン/カルニチントランスポーターOCTN2に焦点を当て、その基質多選択性発現機構に関する検討を行った。OCTN2は生理的基質としてカルニチンを、異物としてTEAのような有機カチオン輸送に働く。カルニチン輸送における駆動力はNa^+であるが、TEA輸送にはNa^+が関与しない。OCTN2上にはカルニチンに特異的なCOO^-基を認識する部位が存在し、その活性化にNa^+の関与が示唆された。一方、TEAにはCOO^-基がなく、Na^+の影響を受けないと考えられた。カルニチンとTEAは相互阻害を示すが,完全な競合阻害形式ではなく、両者はOCTN2タンパク質上の活性部位を一部共有しており、完全には一致しないものと推定された。Na^+はカルニチン輸送の駆動力となるが、TEAはそれ以外のエネルギーを利用していると考えられる。従って、同一のトランスポーター上で基質により膜輸送機構が異なるトランスポーターの多機能性(multifunctionality)が、トランスポーターの示す基質多選択性の一メカニズムとして関与していることが示された。このようなトランスポーター分子のmultifunctioniltyに基づくmultispecificityの解析は例がなく、薬物トランスポーターの基質選択性の解明に新たなアプローチを提示する成果を得ることができた。; Pharmacokinetic characteristics are important for the adequate drug therapy and they are affected by many factors, including binding proteins, drug metabolizing enzymes and membrane transporters. Among them, drug transporter are important for the intestinal absorption, tissue distribution, and hepatic and renal excretion of drugs. Accordingly, it will be important what kinds of drugs are accepted as substrates for each transporter. However, some drug transporters accept various compounds as substrates and it has not been clarified the mechanism for such multispecificity of drug transporterOrganic cation/carnitine transporter OCTN and organic anion transporting polypeptide OATP-C also accept various physiological and drug compounds as substrates. In the present study, we studied the mechanism for the multispecificity in the substrate recognition of those transporters by focusing on the multifunctionality of themOCTN transports carnitine as physiological substrates and cationic compounds as xenobiotics. When OCTN transports carnitine, it exclusively shows Na^+-dependence, while the transport of organic cation such as tetraethylammonium (TEA) is Na^+-independent. The study using mutant protein of OCTN exhibited that carnitne and TEA partially shares the substrate recognition sites on OCTN2, while they are not identical. Na^+ largely affect the affinity of carnitine to OCTN2, while TEA did not show any change in the affinity to OCTN2 by Na^+. However, carnitine and TEA exhibited mutual inhibitory effect, while they are not explained by complete competitive inhibition kinetics. The difference in the transporting mechanism between carnitine and TEA could be explained by the presence of the carboxylmoiety that is specific for carnitine and the Na^+ affect the interaction between carboxylmoiety of carnitine and OCTN2 protein. These observations suggested that multispecificity of OCTN is due to the multifunctionality of OCTN by changing the transport mechanisms depending on the substrates, regarding the driving force, Na^+. Accordingly, clarification of the driving force of the transporter for each substrate is important to clarify the mechanism of multispecificity of transporters. In the case of OATP, at present no driving force has been clearly demonstrated, while OATP accept various compounds as substrates. To clarify the mechanism for the multispecificity of OATP, it will be essential to identify the driving force for each substrate in future; 研究課題/領域番号:13470513, 研究期間(年度):2001 – 2002; 出典：「薬物トランスポーター群のmultispecificity発現機構に関する研究」研究成果報告書 課題番号13470513（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-13470513/134705132002kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/)を加工して作成
• DOI: 10.24517/00063502
• Source: https://kanazawa-u.repo.nii.ac.jp/?action=repository_action_common_download&item_id=57232&item_no=1&attribute_id=26&file_no=1
• Access Restrictions: 限定公開
• Rights (production): CC BY-NC-ND
• Related Material: https://kaken.nii.ac.jp/ja/search/?kw=20155237; https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-13470513/; https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-13470513/134705132002kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/
• Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）; https://irdb.nii.ac.jp
• Original Data Provider (Database): 金沢大学 : 金沢大学学術情報リポジトリKURA