ES細胞の未分化/分化のスイッチ機構の解析

Material type: 文書・図像類

Author: 小出, 寛ほか

Publisher: -

Publication date: 2008-05-26

Material Format: Digital

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Note (General)：: 金沢大学医学系研究科本研究では、未分化と分化という2つの状態をとりうるES細胞において、LIFによる未分化/分化の切り替えがいかにして行われているのか、その「スイッチ機構」を分子レベルで明らかにすることを目的として実験を進めた。まず、DNA microarray法およびRT-PCR法を用いて初期分化...

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Material Type: 文書・図像類
Title: ES細胞の未分化/分化のスイッチ機構の解析
Author/Editor: 小出, 寛
Koide, Hiroshi
Author Heading: 小出, 寛
Koide, Hiroshi
Publication Date: 2008-05-26
Publication Date (W3CDTF): 2008-05-26
Alternative Title: Analysis of switching mechanism between self-renewal and differentiation in ES cells
Periodical title: 平成18(2006)年度科学研究費補助金基盤研究(C) 研究成果報告書概要 = 2006 Fiscal Year Final Research Report Summary
No. or year of volume/issue: 2005 – 2006
Volume: 2005 – 2006
Pages: 2p.-
Text Language Code: jpn
Subject Heading: 幹細胞
自己複製
細胞分化
ES細胞
シグナル伝達
stem cells
self-renewal
cell differentiation
embryonic stem cells
signal transduction
Target Audience: 一般
Note (General): 金沢大学医学系研究科
本研究では、未分化と分化という2つの状態をとりうるES細胞において、LIFによる未分化/分化の切り替えがいかにして行われているのか、その「スイッチ機構」を分子レベルで明らかにすることを目的として実験を進めた。まず、DNA microarray法およびRT-PCR法を用いて初期分化に発現してくる分子および未分化状態特異的に発現している分子の探索を行ない、いくつかの分子を見い出した。次にこれらの分子のES細胞における役割を解析した。Zfp57は遺伝子欠損ES細胞を樹立することが可能であったことから、未分化性の維持には必須ではないと思われた。一方でEedが「完全な」未分化状態の維持に必要であることを明らかにした。Gliの発現や機能・を抑制すると、未分化維持に必須な転写因子であるOct-3/4やNanogの発現が低下したことからGliが未分化性維持に関与している可能性が示唆された。Zfp57と同様に、STAT3-activated gene 3(S3A3)も未分化性の維持には必須ではないことが明らかになったが、S3A3を欠損したES細胞においては分化時における内胚葉分化のマーカー遺伝子群の発現誘導が明らかに促進されていた。このことからES細胞が未分化な状態から分化状態に移行する際に、S3A3の発現量によってその細胞の内胚葉系細胞への分化が調節されると考えられた(このような性質から、申請者らはS3A3をSTAT3 downstream gene and differentiation regulator(Sddr)と名付けた)。GABPαを過剰発現したES細胞をLIF非存在下において分化させてもOct-3/4の発現量が低下しないことや、ノックダウンを行うとOct-3/4リプレッサーの発現が上昇することから、GABPαがOct-3/4リプレッサーの発現抑制を介してOct-3/4の発現を調節していることを明らかにした。またLIF刺激によって安定化されて核内に蓄積されたβ-cateninがOct-3/4と結合してNanogの発現を誘導することも見い出した。以上の結果からLIFが、Sddr,Eed,Gli1,GABPαといった様々な遺伝子の発現を促進したり、β-cateninのようなタンパク質の安定化を行うことによって、ES細胞における未分化/分化のスイッチングを行っていることが明らかとなった。
In this study, we tried to clarify the molecular mechanism of switching from undifferentiated ES cells to differentiated ES cells, which is regulated by leukemia inhibitory factor (LIF) in mouse ES cells.At first, using DNA microarray method, we searched for molecules whose expression is restricted to either self-renewing ES cells or differentiating ES cells, and found several interesting genes, such as transcription factors (Zfp 57 and GABPα), a polycomb family protein (Eed), an oncoprotein (β-catenin) and a novel gene (STAT3-activated gene 3, S3A3).We next examined the role of these molecules in ES cells. Zfp57, though it is a good marker for self-renewing ES cells, was turned out to be dispensable for ES cell self-renewal. Eed was required for the maintenance of the "complete" undifferentiated state. Although S3A3 is dispensable for ES cell self-renewal, knockout of this gene promoted differentiation of ES cells into endoderm, suggesting that S3A3 is a negative regulator of endoderm differentiation. We thus renamed this gene as STAT3 downstream gene and differentiation regulator (Sddr). We also found that GABPα controls Oct-3/4 expression through suppression of Oct-3/4 repressors, and that LIF stimulates the stabilization of nuclear β-catenin, which in turn binds with Oct-3/4 to induce the expression of Nanog. These results suggest that LIF regulates the switching from self-renewing ES cells to differentiated ES cells through control of a variety of molecules, including Eed, Sddr, GABPα and β-catenin.
研究課題/領域番号:17570174, 研究期間(年度):2005 – 2006
出典：「ES細胞の未分化/分化のスイッチ機構の解析」研究成果報告書　課題番号17570174（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-17570174/175701742006kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/)を加工して作成
DOI: 10.24517/00063040
Source: https://kanazawa-u.repo.nii.ac.jp/?action=repository_action_common_download&item_id=56766&item_no=1&attribute_id=26&file_no=1
https://kanazawa-u.repo.nii.ac.jp/?action=repository_action_common_download&item_id=56766&item_no=1&attribute_id=26&file_no=1
Access Restrictions: 限定公開
Rights (production): CC BY-NC-ND
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https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-17570174/
https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-17570174/175701742006kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/
Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）
https://irdb.nii.ac.jp
Original Data Provider (Database): 金沢大学 : 金沢大学学術情報リポジトリKURA