ホルモン非依存前立腺癌に対する遺伝子治療を根幹とした新たな集学的治療戦略の確立

Material type: 文書・図像類

Author: 小中, 弘之ほか

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Publication date: 2007-12-12

Material Format: Digital

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Note (General)：: 金沢大学医学部附属病院前立腺癌腫瘍マーカーPSAはアンドロゲンレセプター(AR)の標的遺伝子の一つであり,主にアンドロゲンによってその発現が制御されている.例えば,アンドロゲン依存性前立腺癌株LNCaPにおいては,アンドロゲンによってPSAの産生と転写活性が誘導されることが知られている.一方,ARの...

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Material Type: 文書・図像類
Title: ホルモン非依存前立腺癌に対する遺伝子治療を根幹とした新たな集学的治療戦略の確立
Author/Editor: 小中, 弘之
Konaka, Hiroyuki
Author Heading: 小中, 弘之
Konaka, Hiroyuki
Publication Date: 2007-12-12
Publication Date (W3CDTF): 2007-12-12
Alternative Title: Novel integrative gene therapy for hormone refractory prostate cancer
Periodical title: 平成17(2005)年度科学研究費補助金基盤研究(C) 研究成果報告書概要 = 2005 Fiscal Year Final Research Report Summary
No. or year of volume/issue: 2004 – 2005
Volume: 2004 – 2005
Pages: 2p.-
Text Language Code: jpn
Subject Heading: 遺伝子治療
プロモーター
デキサメサゾン
PSA
アンドロゲンレセプター
グルココルチコイドレセプター
gene therapy
promoter
dexamethasone
androgen receptor
glucocorticoid receptor
Target Audience: 一般
Note (General): 金沢大学医学部附属病院
前立腺癌腫瘍マーカーPSAはアンドロゲンレセプター(AR)の標的遺伝子の一つであり,主にアンドロゲンによってその発現が制御されている.例えば,アンドロゲン依存性前立腺癌株LNCaPにおいては,アンドロゲンによってPSAの産生と転写活性が誘導されることが知られている.一方,ARの発現を欠いたアンドロゲン非依存性前立腺癌株PC-3, DU145におけるPSA活性は極めて低く,従来からPSAプロモーターを用いた組織特異的遺伝子発現系の適応限界と考えられていた.今回我々は,RT-PCRとWestern blottingにてPC-3, DU145細胞にグルココルチコイドレセプター(GR)が発現していることを確認し,データベースによる転写因子検索とゲルシフト法にてPSAプロモーター領域にグルココルチコイド応答配列を同定した.そこで,PC-3, DU145細胞においてはGRを介したPSAの転写活性が誘導されうるという仮説をたて,デキサメサゾン(DEX)存在下でluciferase assayを施行したところ,有意なPSA転写活性の上昇が認められた.さらに,internal deletionやsite-specific mutagenesisの手法を用いて,同プロモーターの活性増強を試みた.こうして得られたPSAキメラプロモーターの転写活性はアンドロゲンのみならずDEXによっても誘導されると共に,同プロモーターとDEX投与による組織特異的発現系を遺伝子治療に応用することによって,今後のホルモン非依存性前立腺癌に対する新たな治療戦略となりうる可能性がある.
Prostate specific antigen (PSA) is widely used as a diagnostic serum marker of prostate cancer, and the PSA promoter is also utilized as a prostate-specific vector for the delivery of therapeutic genes. The PSA promoter is regulated by androgen receptor (AR), as well as the other transcription factors. A recent study from our laboratory has demonstrated that NF-κB down-regulates PSA transactivation and expression by binding to its cis-element, named XBE. In this study, we investigated the role of glucocorticoid receptor (GR) in regulating PSA promoter activity in androgen-independent DU145 or PC-3 prostate cancer cell lines. First, we demonstrated that GR-specific mRNA and protein were expressed in DU145 or PC-3 cells, not in androgen dependent LNCaP cells, and that dexamethasone (DEX), a synthetic glucocorticoid, induced markedly the promoter activity driven by tandem repeat of glucocorticoid responsive elements (GREs) in DU145 and PC-3 cells in a dose-dependent manner. Second, the results of transcription factor database search and gel shift assays identified two GREs (GREI and II) within the distal enhancer of the PSA promoter. Third, the mutation of GREs in the full-length and chimeric promoter reporters confirmed that GR could activate the PSA promoter by binding to GREs. Moreover, the deletion of XBE in the chimeric PSA promoter constructs further enhanced the transcriptional activity of GR in AI DU145 or PC-3 cells, where NF-κB constitutively active, and consistent with this observation, p65 subunit of NF-κB inhibited GR function. Collectively, our data are the first physical evidence that DEX regulates the PSA promoter in AI PC-3 and DU145 cells through the intrinsic GR. These findings suggest that GR mediated-PSA promoter activation may be applicable for the expression of therapeutic genes in AI prostate cancers.
研究課題/領域番号:16591586, 研究期間(年度):2004 – 2005
出典：「ホルモン非依存前立腺癌に対する遺伝子治療を根幹とした新たな集学的治療戦略の確立」研究成果報告書　課題番号16591586（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-16591586/165915862005kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/)を加工して作成
DOI: 10.24517/00063091
Source: https://kanazawa-u.repo.nii.ac.jp/?action=repository_action_common_download&item_id=56817&item_no=1&attribute_id=26&file_no=1
https://kanazawa-u.repo.nii.ac.jp/?action=repository_action_common_download&item_id=56817&item_no=1&attribute_id=26&file_no=1
Access Restrictions: 限定公開
Rights (production): CC BY-NC-ND
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Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）
https://irdb.nii.ac.jp
Original Data Provider (Database): 金沢大学 : 金沢大学学術情報リポジトリKURA