造血幹細胞の発生・自己複製に関わる分子クローニングとその機能解析

Material type: 文書・図像類

Author: 高倉, 伸幸ほか

Publisher: -

Publication date: 2005-04-18

Material Format: Digital

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Note (General)：: 金沢大学がん研究所造血幹細胞を用いた再生医療への応用のため、効率のよい幹細胞の試験管内増幅にむけ造血幹細胞の未分化性の維持や自己複製等の幹細胞性の維持の分子機序を我々が以前より造血幹細胞、血管内皮細胞に共に発現し、幹細胞の増殖機構に関与することをそのノックアウトマウスにおいて解明してきたレセプター型...

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Material Type: 文書・図像類
Title: 造血幹細胞の発生・自己複製に関わる分子クローニングとその機能解析
Author/Editor: 高倉, 伸幸
Takakura, Nobuyuki
Author Heading: 高倉, 伸幸
Takakura, Nobuyuki
Publication Date: 2005-04-18
Publication Date (W3CDTF): 2005-04-18
Alternative Title: Molecular cloning of self-renewal factors for hematopoietic stem cells and analysis of those gene
Periodical title: 平成15(2003)年度科学研究費補助金基盤研究(B) 研究成果報告書概要 = 2003 Fiscal Year Final Research Report Summary
No. or year of volume/issue: 2001 – 2003
Volume: 2001 – 2003
Pages: 3p.-
Text Language Code: jpn
Subject Heading: 造血幹細胞
発生
血管内皮細胞
TIE2
アンジオポエチン-1
自己複製
hematopoietic stem cell
development
endothelial cell
angiopoietin-1
self-renewal
Target Audience: 一般
Note (General): 金沢大学がん研究所
造血幹細胞を用いた再生医療への応用のため、効率のよい幹細胞の試験管内増幅にむけ造血幹細胞の未分化性の維持や自己複製等の幹細胞性の維持の分子機序を我々が以前より造血幹細胞、血管内皮細胞に共に発現し、幹細胞の増殖機構に関与することをそのノックアウトマウスにおいて解明してきたレセプター型チロシンキナーゼTIE2の機能解析を中心に行なった。胎児肝や成体骨髄など造血組織では造血幹細胞の増殖が血管内皮細胞近傍で生じることが明らかになった。これら造血幹細胞はTIE2ばかりでなくTIE2の結合因子アンジオポエチン-1(Ang1)を分泌することが判明した。そこでTIE2が恒常的に活性化するTIE2の変異cDNAを作成しTIE2の詳細な機能を解析した。その結果TIE2の活性化は細胞死の抑制、細胞周期の遅延化、細胞外マトリックスへの細胞接着の増強を誘導することが判明した。さらに、TIE2が活性化する血管内皮細胞と血液細胞は選択的に接着することが明らかになり、造血幹細胞の分泌するAng1が内皮-造血幹細胞間の接着に関与し、これが引き金となり幹細胞の自己複製が誘導されると考察された。以上の研究結果に立脚し、TIE2の活性化により制御をうける分子につきマイクロアレイ法を用いて複数の遺伝子単離に成功した。我々がE11と呼ぶ新規の転写因子は極々の臓器の幹細胞レベルの細胞に発現し、本遺伝子のノックアウトマウスでは造血幹細胞の発生する9.5日目にはすでに胎生致死であることが判明した。今後造血細胞特異的なE11のノックアウトマウスを作成して造血幹細胞における機能を詳細にする。また、幹細胞、血管内皮細胞の接着に関わると考えられる分子の候補としてgalectin-3を単離した。今後galectin-3をTDB2遺伝子のプロモーター制御下で過剰発現するマウスを作成し、造血幹細胞性に与える影響を観察する。
For regeneration therapy using hematopoietic stem cells(HSCs), it is necessary to expand HSCs in vitro effectively. We tried to analyze the self-renewal and maintenance of immature phenotype so called, "HSC's stemness" for in vitro expansion of HSCs. In this experiment, we focused on receptor tyrosine kinase, TIE2,which is expressed on both HSCs and endothelial cells(ECs).We found that proliferation of HSCs are observed near ECs forming capillary in hematopoietic organ, such as fetal liver, bone marrow and so on and such HSCs produce angiopoietin-1(Ang1), a ligand for TIE2. Then, we analyzed the function of TIE2 for sternness by using constitutively active form of TIE2. Result showed that TIE2 activation promote several kinds of biological phenomena such as anti-apoptosis, delay of cell cycle, and enhancement of cell adhesion to matrix. Moreover, upon an activation of TIE2 on ECs and hematopoietic cells(HCs), those cells selectively adhered with each other tightly. This suggests that Ang1 from HSCs stimulates TIE2 on both HSCs and ECs in the foci and becomes trigger for cell adhesion and stemness of HSCs.Based on these experiments, we tried to isolate TIE2 activation associating gene using micro-array methods and obtained several candidate genes. E11, a novel gene of putative transcriptional factor, expresses on several stem cells in variety of organ and targeted disruption of this gene led to early embryonic lethality before HSCs develop. We will try to establish knock out mice those have HSCs specifically disrupted of E11 gene and analyze this gene in hematopoiesis precisely. Moreover, we isolated a candidate gene, galectin-3, that may associate with cell adhesion between HSCs and ECs. We have started to generate a transgenic mice expressing galectin-3 on HSCs and ECs under the transcriptional control of TIE2 promoter and will analyze the stemness of HSCs using this mice.
研究課題/領域番号:13470207, 研究期間(年度):2001 – 2003
出典：「造血幹細胞の発生・自己複製に関わる分子クローニングとその機能解析」研究成果報告書　課題番号13470207（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-13470207/134702072003kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/)を加工して作成
DOI: 10.24517/00063490
Access Restrictions: 限定公開
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Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）
https://irdb.nii.ac.jp
Original Data Provider (Database): 金沢大学 : 金沢大学学術情報リポジトリKURA