アポトーシス抵抗性に起因する変異型選択的EGFR-TKI耐性克服治療の開発

Material type: 文書・図像類

Author: 竹内, 伸司ほか

Publisher: 金沢大学附属病院がんセンター

Publication date: 2021-06-21

Material Format: Digital

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Note (General)：: EGFR変異肺癌において、BIM遺伝子多型を有するとEGFR-TKIによるアポトーシスに抵抗性を示す。本研究では、変異型選択的EGFR-TKIであるOsimertinibの耐性にBIM遺伝子多型が影響するか検討し、HDAC阻害薬であるVorinostatの併用効果について解析を行った。BIM遺伝子多...

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Material Type: 文書・図像類
Title: アポトーシス抵抗性に起因する変異型選択的EGFR-TKI耐性克服治療の開発
Author/Editor: 竹内, 伸司
Takeuchi, Shinji
Author Heading: 竹内, 伸司
Takeuchi, Shinji
Publication, Distribution, etc.: 金沢大学附属病院がんセンター
Publication Date: 2021-06-21
Publication Date (W3CDTF): 2021-06-21
Alternative Title: Development of therapy for overcoming resistance to mutant selective EGFR-TKI due to persistance of apoptosis
Periodical title: 令和2(2020)年度科学研究費補助金基盤研究(B) 研究成果報告書 = 2020 Fiscal Year Final Research Report
No. or year of volume/issue: 2017-04-01 – 2021-03-31
Volume: 2017-04-01 – 2021-03-31
Pages: 10p.-
Text Language Code: jpn
Subject Heading: EGFR変異
非小細胞肺癌
アポトーシス
Osimertinib
HDAC阻害薬
Target Audience: 一般
Note (General): EGFR変異肺癌において、BIM遺伝子多型を有するとEGFR-TKIによるアポトーシスに抵抗性を示す。本研究では、変異型選択的EGFR-TKIであるOsimertinibの耐性にBIM遺伝子多型が影響するか検討し、HDAC阻害薬であるVorinostatの併用効果について解析を行った。BIM遺伝子多型を有するEGFR変異肺癌細胞はOsimertinibによるアポトーシス誘導に抵抗性を示し、Vorinostat併用によりアポトーシスが誘導されることが明らかになった。さらに、このVorinostatの効果にはHDAC3阻害活性が重要であり、HDAC3選択的阻害薬の開発が有望であることが示唆された。
The BIM deletion polymorphism is associated with apoptosis resistance to EGFR-TKIs, such as gefitinib, in NSCLC harboring EGFR mutations. Here, we investigated whether the BIM deletion polymorphism contributes to resistance against osimertinib, a mutant selective EGFR-TKI.EGFR-mutated NSCLC cell lines with the BIM deletion polymorphism exhibited apoptosis resistance to osimertinib and this resistance was overcome by combined use with vorinostat in vitro and in vivo. Experiments with homozygous BIM deletion-positive EGFR-mutated NSCLC cells revealed that vorinostat increased the expression of active BIM protein and induced apoptosis in osimertinib-treated cells. These effects were mediated predominantly by HDAC3 inhibition. These findings indicate the importance of developing HDAC3-selective inhibitors, and their combined use with osimertinib, for treating EGFR-mutated lung cancers carrying the BIM deletion polymorphism.
研究課題/領域番号:17K09649, 研究期間(年度):2017-04-01 – 2021-03-31
出典：「アポトーシス抵抗性に起因する変異型選択的EGFR-TKI耐性克服治療の開発」研究成果報告書　課題番号17K09649（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17K09649/17K09649seika/）を加工して作成
DOI: 10.24517/00057539
Access Restrictions: 限定公開
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https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17K09649/
https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-17K09649/17K09649seika/
Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）
https://irdb.nii.ac.jp
Original Data Provider (Database): 金沢大学 : 金沢大学学術情報リポジトリKURA