ALK融合遺伝子陽性肺癌におけるアポトーシス抵抗性因子の解明と克服治療の開発

Material type: 文書・図像類

Author: 谷本, 梓ほか

Publisher: 金沢大学がん進展制御研究所

Publication date: 2021-08-19

Material Format: Digital

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Note (General)：: 未治療のALK融合遺伝子陽性肺癌患者に対するALK阻害薬 (alectinib) の効果とTP53変異との相関関係を明らかにするため、肺がんの臨床情報と遺伝子情報が統合されたデータベースを解析した。その結果、TP53変異陽性群では野生型群よりも有意に無増悪生存期間が短かった。そして、TP53変異を有...

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Material Type: 文書・図像類
Title: ALK融合遺伝子陽性肺癌におけるアポトーシス抵抗性因子の解明と克服治療の開発
Author/Editor: 谷本, 梓
Tanimoto, Azusa
Author Heading: 谷本, 梓
Tanimoto, Azusa
Publication, Distribution, etc.: 金沢大学がん進展制御研究所
Publication Date: 2021-08-19
Publication Date (W3CDTF): 2021-08-19
Alternative Title: Elucidation of the mechanism of resistance to apoptosis in ALK rearranged NSCLC
Periodical title: 令和2(2020)年度科学研究費補助金若手研究研究成果報告書 = 2020 Fiscal Year Final Research Report
No. or year of volume/issue: 2018-04-01 – 2021-03-31
Volume: 2018-04-01 – 2021-03-31
Pages: 6p.-
Text Language Code: jpn
Subject Heading: ALK
Mcl-1
Noxa
Target Audience: 一般
Note (General): 未治療のALK融合遺伝子陽性肺癌患者に対するALK阻害薬 (alectinib) の効果とTP53変異との相関関係を明らかにするため、肺がんの臨床情報と遺伝子情報が統合されたデータベースを解析した。その結果、TP53変異陽性群では野生型群よりも有意に無増悪生存期間が短かった。そして、TP53変異を有するALK融合遺伝子陽性肺癌細胞株に対してプロテアソーム阻害薬をalectinibに併用したところ、アポトーシスを強く誘導した。メカニズムとしてプロテアソーム阻害薬がアポトーシス蛋白であるNoxaの分解を阻害し、細胞内で増加したNoxaが抗アポトーシス蛋白であるMcl-1に結合することを見出した。
We used integrated clinical and next-generation sequencing data. ALK-rearranged NSCLC cell lines expressing wild-type or mutant TP53 were used to evaluate cellular apoptosis induced by ALK-TKIs.In 90 ALK-rearranged NSCLC patients who were treated with a selective ALK-TKI, alectinib, TP53 co-mutated patients showed significantly worse progression-free survival (PFS) than TP53 wild-type patients [median PFS, 11.7 months vs.NR; p=0.0008; hazard ratio, 0.33]. ALK-rearranged NSCLC cell lines which lost p53 function were resistant to alectinib-induced apoptosis, but a proteasome inhibitior, ixazommib markedly induced apoptosis in the alectinib-treated cells by increasing the expression of a pro-apoptotic protein, Noxa which bound to an anti-apoptotic protein, Mcl-1. In subcutaneous tumor models, combination of ixazomib and alectinib prominently induced tumor regression and apoptosis even though the tumors were generated from ALK-rearranged NSCLC cells with non-functional p53.
研究課題/領域番号:18K15922, 研究期間(年度):2018-04-01 – 2021-03-31
出典：「ALK融合遺伝子陽性肺癌におけるアポトーシス抵抗性因子の解明と克服治療の開発」研究成果報告書　課題番号18K15922（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-18K15922/18K15922seika/）を加工して作成
DOI: 10.24517/00057541
Source: https://kanazawa-u.repo.nii.ac.jp/?action=repository_action_common_download&item_id=51238&item_no=1&attribute_id=26&file_no=1
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Rights (production): CC BY-NC-ND
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Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）
https://irdb.nii.ac.jp
Original Data Provider (Database): 金沢大学 : 金沢大学学術情報リポジトリKURA