オリゴヌクレオチドを用いた悪性グリオーマに対する遺伝子療法

Material type: 文書・図像類

Author: 山下, 純宏ほか

Publisher: -

Publication date: 1996-04-14

Material Format: Digital

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Note (General)：: 金沢大学医薬保健研究域医学系Mixed purine-pyrimidine anti-gene oligodeoxynucleotides were designed to form collinear DNA triplexes with pyrimidine-rich elements in t...

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Digital

Material Type: 文書・図像類
Title: オリゴヌクレオチドを用いた悪性グリオーマに対する遺伝子療法
Author/Editor: 山下, 純宏
Yamashita, Junkoh
Author Heading: 山下, 純宏
Yamashita, Junkoh
Publication Date: 1996-04-14
Publication Date (W3CDTF): 1996-04-14
Alternative Title: Inhibition of transcription of the human EGFR gene in glioma by site-specific oligonucleotides designed to form DNA triple helices
Periodical title: 平成6(1994)年度科学研究費補助金一般研究(B) 研究成果報告書概要 = 1994 Fiscal Year Final Research Report Summary
No. or year of volume/issue: 1993-1994
Volume: 1993-1994
Pages: 2p.-
Text Language Code: jpn
Subject Heading: 三重鎖DNA,
アンチジーン
上皮成長因子受容体
癌遺伝子
グリオーマ
扁平上皮癌
レトロウイルスベクター
遺伝子療法
DNA triplex, antigene, EGFR,Sp-1, human glioma, human squamous cell carcinoma, retrovirus vector, gene therapy
Target Audience: 一般
Note (General): 金沢大学医薬保健研究域医学系
Mixed purine-pyrimidine anti-gene oligodeoxynucleotides were designed to form collinear DNA triplexes with pyrimidine-rich elements in the human epidermal growth factor receptor (EGFR) gene promoter as gene code blocker. Their effects as suppressors of the EGFR gene transcription were evaluated using human squamous cell carcinoma (A431) and human glioma (U251MG and U87MG) cell lines. Gel shift analyzes indicated that the oligonucleotide forms a collinear triplex within the Sp-1 binding site. An in vitro assay revealed a correlation between the triplex formation and the suppression of EGFR transcription. We postulate that guanine residues are not always optimum in apposition to G-C pairs to form triple helices in the target. We found that oligonucleotides designed to form a triple helix with enhancer elements of the EGFR gene promoter can suppress mRNA formation and also the proliferation of a human glioma cell line. Anti-gene binding to a DNA duplex may serve as a basis for an alternative program of gene control in vitro. We are trying to develope retrovirus vectors which allow expression of anti-genes. We also consider the feasibility of an anti-gene strategy as adjuvant therapy of glioma.
特定遺伝子の発現を抑制する方法としてアンチセンス法やリボザイム法が従来より注目されてきたが,高濃度のヌクレオチド分子を用いることが必要となる場合がある。これに対し,DNAを標的とするアンチジーンDNAを用いた三重鎖DNA法では標的となる分子数は圧倒的に少なくなる。Epidermal growth factor receptor;EGFR(上皮成長因子受容体)遺伝子は悪性グリオーマの増殖,浸潤に関与している癌遺伝子であり、われわれはこれまでにヒトEGFR遺伝子プロモーターの調節エレメントに対する各種のアンチジーンDNAを作成し、この領域で三重鎖DNAを形成させるためのアンチジーンの配列条件や方向性、およびヒトグリオーマ培養細胞におけるEGFR遺伝子の転写阻害やその効果について検討した。G,Tのみで構成したアンチジーンEGFR26-3よりも、Cが6塩基入っているアンチジーンEGFR26-2の方が三重鎖DNAの形成効率は高く、標的領域によっては従来のGおよびTのみの構成が必ずしも至適の条件とはならないと考えられた。アンチジーンEGFR26-2により濃度依存性に三重鎖DNAの形成が示唆され、円二色計においても強い不斉構造が示唆された。ヒトグリオーマ培養細胞U87MGおよびヒト扁平上皮癌A431では5μMのホスホロチオエ-ト化アンチジーンによりc-erbBのmRNAの抑制効果が認められた。2μMのアンチジーン投与6日後におけるU87MGの細胞増殖は対照と比較して41.8%(p<0.001)までに阻害された。さらにアンチジーンRNA法の効果を証明し、今後レトロウイルスベクターを用いてヌードマウスにおける効果を検討するため、EGFRアンチジーンを発現するレトロウイルスベクターを構築し、転写阻害に必要なタイタ-やウイルスの投与時期などの条件について検討中である。三重鎖DNAの構造や形成機構の解明が未だ不充分な現状では、アンチジーンの設計にあたっては種々のG含量や配向の方向性について検討する必要がある。低濃度のアンチジーンによってc-erbBの発現抑制が可能であったが、さらに他の遺伝子での検討や,より効率の高い遺伝子導入方法との組み合わせによって遺伝子療法への応用が期待される。
研究課題/領域番号:05454395, 研究期間(年度):1993-1994
出典：研究課題「オリゴヌクレオチドを用いた悪性グリオーマに対する遺伝子療法」課題番号05454395（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-05454395/054543951994kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/）を加工して作成
DOI: 10.24517/00057360
Source: https://kanazawa-u.repo.nii.ac.jp/?action=repository_action_common_download&item_id=51057&item_no=1&attribute_id=26&file_no=1
https://kanazawa-u.repo.nii.ac.jp/?action=repository_action_common_download&item_id=51057&item_no=1&attribute_id=26&file_no=1
Access Restrictions: 限定公開
Rights (production): CC BY-NC-ND
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https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05454395/
https://kaken.nii.ac.jp/report/KAKENHI-PROJECT-05454395/054543951994kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/
Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）
https://irdb.nii.ac.jp
Original Data Provider (Database): 金沢大学 : 金沢大学学術情報リポジトリKURA