PDEIV阻害剤を骨粗鬆症治療薬として開発するための基礎的研究

Material type: 文書・図像類

Author: 宮本, 謙一ほか

Publisher: -

Publication date: 1999-12-07

Material Format: Digital

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Note (General)：: 金沢大学大学院自然科学研究科急速に高齢化社会が進行している今日、骨粗髭症の効果的な予防法および治療法を早急に確立する必要がある。我々は、キサンチン誘導体からcyclic AMP-specific phosphodiesterase(PDEIV)に対する選択的阻害剤を誘導し、PDEIV阻害剤の新しい薬...

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Digital

Material Type: 文書・図像類
Title: PDEIV阻害剤を骨粗鬆症治療薬として開発するための基礎的研究
Author/Editor: 宮本, 謙一
Miyamoto, Kenichi
Author Heading: 宮本, 謙一
Miyamoto, Kenichi
Publication Date: 1999-12-07
Publication Date (W3CDTF): 1999-12-07
Alternative Title: Basic Studies for development of anti-osteoporosis drugs from PDEIV inhibitors.
Periodical title: 平成10(1998)年度科学研究費補助金基盤研究(C) 研究成果報告書概要 = 1998 Fiscal Year Final Research Report Summary
No. or year of volume/issue: 1996 – 1998
Volume: 1996 – 1998
Pages: 2p.-
Text Language Code: jpn
Subject Heading: ホスホジエステラーゼ
PDEIV
阻害剤
骨粗鬆症
治療薬
ターゲッティング
動物モデル
Walker256
S
Phosphodiesterase
Inhibitors
Osteoporosis
Therapeutic drugs
Targeting
Animal model
Target Audience: 一般
Note (General): 金沢大学大学院自然科学研究科
急速に高齢化社会が進行している今日、骨粗髭症の効果的な予防法および治療法を早急に確立する必要がある。我々は、キサンチン誘導体からcyclic AMP-specific phosphodiesterase(PDEIV)に対する選択的阻害剤を誘導し、PDEIV阻害剤の新しい薬理作用として、in vitroにおいてもin vivoにおいても骨芽細胞を活性化して化骨形成を促進することを見いだした。この成果をさらに発展させて以下のような成果を得た。1) キサンチン構造を電子論的に解析し、化学構造をデザインし、合成、試験した結果、既存のPDEIV阻害剤より強く、かつ選択的なPDEIV阻害作用を示す3,4-dipropyl-4,5,7,8-tetrahydro-3H-imidazo[1,2-i]purin 5-One(XT-611)を得た。さらにXT-611は100mg/kgを経口投与しても催吐作用を初めとする副作用を示さないことも確認した。2) PDEIV阻害剤は、in vitroにおいてもin vivoでも、明らかな骨代謝改善作用を有するため新規な骨粗鬆症治療薬として有望であることを示した。3) 骨組織には特有なペプチドのアミノ酸配列を詳細に検討した結果、これらにはいずれも酸性アミノ酸が集中している配列の存在することに着目し、種々検討を重ねた結果、アスパラギン酸(Asp)が6個連続した小ペプチドがハイドロキシアパタイトとの結合親和性が高く、骨組織集積性の高く、骨組織での滞留時間も極めて長いため、骨粗鬆症治療薬の骨組織ターゲッティングのためのキャリアーとして有望であることを示した。4)ラット乳癌Walker256/Sは、自身がLH-RHを過剰に産生・分泌するため、宿主ラットは閉経状態となり、骨粗鬆症様骨変化を起こすことを明らかにした。従って、Walker256/S担癌ラットは、閉経後骨粗髭症のモデルとなること提示した。
We previously developed new xanthine derivatives having selective PDE IV inhibitory activity, and suggested that they exhibited osteoblastogenic and a1ti- osteoclastogenic actions. We attemped to further develop new anti-osteoporosis drugs arid osteoporosis animal model in the research project and obtained the following results ;1)A new heterocycle-condensed purine, 3 , 4-dipropyl-4, 5,7, 8-tetrahydro-3H-imidazo [l, 2-i]purin 5-one (XT-611), which shows selective and potent PDE lV inhibitory activity without emetic action, was developed according to the analysis of the structural and electronic properties of alkylxanthine derivatives.2)Our developed compounds and other known PDE IV inhibitors showed significant anabolic actions in the in vitro and in viva experimental systems.3)We newly developed an acidic peptide [(Asp)6], which was a good carrier of drug for bone targeting.4)We showed that Walker256/S mammary carcinoma caused osteoporisis-like changes in rats and ectopically secreted LH-RH, resulting inhibition of sex hormone secretion and stopping the sex cycle. Then, this tumor may be a useful animal model for postmenopausal osteoprosis.
研究課題/領域番号:08838025, 研究期間(年度):1996 – 1998
出典：研究課題「PDEIV阻害剤を骨粗鬆症治療薬として開発するための基礎的研究」課題番号08838025（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所））（https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-08838025/088380251998kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/）を加工して作成
DOI: 10.24517/00066183
Access Restrictions: 限定公開
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Data Provider (Database): 国立情報学研究所 : 学術機関リポジトリデータベース（IRDB）（機関リポジトリ）
https://irdb.nii.ac.jp
Original Data Provider (Database): 金沢大学 : 金沢大学学術情報リポジトリKURA