並列タイトル等ALS ハツショウ ニ オケル シンケイ-グリア レンカン ト シンケイ ヘンセイ キジョ ノ カイメイ
ALS hatsusho ni okeru shinkei-guria renkan to shinkei hensei kijo no kaimei
Cell-autonomous and non-cell-autonomous mechanisms of neurodegeneration in ALS
一般注記type:text
筋萎縮性側索硬化症 (ALS)で変性する運動ニューロン(MN)は, FF, FR 及びSの3種に分類され, FF, FR , Sの順序で変性が起こることが知られている。我々は, オステオポンチン(OPN) がFR及びS MN特異的に発現し, ALSの病態進行に伴い細胞外で顆粒状沈殿を形成することを見出した。また, OPN KOマウスとALSモデルマウスの掛け合わせにより発症が遅延した。さらにOPNは, FFで特異的に発現するマトリックスメタロプロテアーゼ-9(MMP-9)の活性化を促し, MNの脆弱性を高めることを確認した。以上より, ALSでの第2波のMN変性にOPN及びMMP-9が関与することが示された。
Selective vulnerability in motor neuron (MN) subtypes is a fundamental aspect of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). MNs are subdivided into three motor units; fast-fatigable (FF), fast fatigue-resistant (FR) and slow (S). In ALS, FF MNs are more vulnerable than FR and S MNs. We found that the extracellular matrix (ECM) protein osteopontin (OPN) is selectively expressed by FR and S MNs, whereas matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) is expressed by FF MNs. OPN is accumulated as extracellular granules in ECM in ALS mouse models and a familial ALS case. In SOD1G93A mice, OPN/MMP-9 double positivity marks remodeled FR and S MNs destined to compensate for lost FF MNs before ultimately dying. Genetic ablation of OPN in SOD1G93A mice shows dichotomic effects; disease onset is delayed but disease progression is accelerated. OPN induced MMP-9 up-regulation via αvβ3 integrin. Our results demonstrate that OPN is involved in the second-wave neurodegeneration by up-regulating MMP-9 in ALS.
研究種目 : 基盤研究(B)(一般)
研究期間 : 2013～2015
課題番号 : 25293020
研究分野 : 神経薬理学
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