並列タイトル等Model mouse for malignant colorectal cancer progression
タイトル（掲載誌）平成28(2016)年度 科学研究費補助金 基盤研究(C) 研究成果報告書 = 2016 Fiscal Year Final Research Report
一般注記金沢大学がん進展制御研究所
大腸がんの主な死亡原因は転移や再発といった悪性化によるものである。本研究はヒト大腸がん遺伝子異常を反映する大腸がん悪性化進展モデルマウスを作製し、その悪性化進展過程におけるがん細胞の形質変化や、がん微小環境特性とそれを介した転移獲得を明らかにするものである。ヒト大腸がんで最も遺伝子変異が高頻度に入るApc、TP53変異を入れたマウスの腸管腫瘍では、TP53変異依存的に約350個の遺伝子群が発現上昇し、これらは、自然免疫や炎症に関連しておりがん微小環境形成へと関与していることがわかった。また、WntとNF kBシグナルの亢進はがん細胞の未分化性獲得、不整腺管形成を促進していることもわかった。
p53 is highly mutated in colorectal cancer (CRC), however, the mechanisms of gain-of-function of mutant p53 in malignant progression have not yet been fully understood. We show that wild-type p53 inhibits nuclear accumulation of mutant p53（R270H）, however, relocalization of p53 to nuclei is associated with submucosal invasion and liver metastasis. Moreover, nuclear accumulation of mutant p53 (R270H) causes drastic morphological changes of organoids to complicated glandular architecture, which reflect poorly differentiated histology of in vivo tumors. Furthermore, mutant p53 (R270H) induces expression of wide range of genes through chromatin modification, which results in activation of Wnt/β-catenin pathways, which may be related to stemness and invasiveness. These results provide a novel mechanism of mutant p53 GOF in malignant progression of CRC.
研究課題/領域番号:26430110, 研究期間(年度):2014-04-01 – 2017-03-31
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https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-26430110/
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