Evaluation of the existing treatment and development of a novel treatment device for canine chronic mitral valve disease

• Material Type: 博士論文
• Title: Evaluation of the existing treatment and development of a novel treatment device for canine chronic mitral valve disease
• Author/Editor: 水野, 壮司
• Author Heading: 水野, 壮司
• Publication Date: 2015-06-22
• Publication Date (W3CDTF): 2015-06-22
• Alternative Title: 犬の僧帽弁閉鎖不全症に対する既存の根治療法の評価と新規治療デバイスの開発
• Degree grantor/type: 麻布大学
• Date Granted: 2015-06-22
• Date Granted (W3CDTF): 2015-06-22
• Dissertation Number: 乙第432号
• Degree Type: 博士(獣医学)
• Conferring No. (Dissertation): 乙第432号
• Text Language Code: eng
• Target Audience: 一般
• Note (General): 僧帽弁閉鎖不全症は犬で最も多く認められる心疾患で、重症化すると内科治療では管理が困難となり、重度僧帽弁閉鎖不全症罹患犬の中央生存期間は6ヶ月から7ヶ月程度と報告されている。一方で、医療において重度僧帽弁閉鎖不全症に対しては僧帽弁修復術や僧帽弁置換術などの外科的治療が施されており、良好な結果が得られている。獣医療においては僧帽弁閉鎖不全症に対する外科治療は一部の施設で行われているのみでいまだ一般的ではなく、その長期的な効果は不明である。また合併症などの手術に関連する問題点も明らかとなっていない。 そこで本研究では、まず重度僧帽弁閉鎖不全症に罹患し肺水腫を複数回繰返した症例に対して僧帽弁修復術を実施し長期経過を追跡できた3頭の術後経過を調査し僧帽弁修復術の効果と術式の問題点を検討した。 長期経過を追跡できた3頭は手術前に肺水腫を繰返していたにも関わらず全頭術後3年間は生存し、2例は5年以上生存した。これらは内科的治療による生存中央期間を大きく上回っていることから、僧帽弁閉鎖不全症に対する外科的治療は犬においても有用な治療になりうると考えられた。また本調査の3例に対して弁輪縫縮法としてDeVega法を採用したが、弁輪から糸が外れてしまい、結果として重度僧帽弁逆流を再発し肺水腫を発症した症例があり、弁輪縫縮法の再考が必要であると考えられた。伸張あるいは断裂した腱索の代わりとしてゴアテックス糸を用いた腱索再建術を行っているが、ゴアテックス糸は断裂することはなく、剖検時の所見においても自己の腱索と見分けがつかないほどであり、ゴアテックス糸は生体適合性が高く腱索再建用縫合糸として有用であると考えられた。僧帽弁修復術が慢性僧帽弁疾患罹患犬の予後を延長しうることがわかったが、入院中の死亡率は10%程度あり、安全な手術とは言えない。僧帽弁修復術の術中術後合併症と死因を把握することで術後生存率を向上させる対策をねることができると考え、僧帽弁修復術を受けた犬の術後合併症について調査した。調査期間中に僧帽弁修復術を受けた犬は47例であり、これらの犬では術後合併症として血栓や炎症に関連する合併症が多く発生していることがわかった。 次に僧帽弁修復術実施時に使用する人工心肺装置が術後全身性の炎症反応症候群を起こすと医療では言われている。先の研究でも炎症に関連する合併症が多く認められたことから、犬の臨床例においても僧帽弁修復術実施時に人工心肺装置を用いることが炎症反応を引き起こすことが予想される。そこで人工心肺装置を用いることが全身性の炎症反応を起こすかどうか確認するために、僧帽弁修復術を受けた犬11例の周術期の白血球数、C反応性タンパク濃度、血中サイトカイン濃度（IL-6, IL-10, TNF-α）を測定した。その結果、他の手術（卵巣子宮摘出術）と比較し人工心肺装置を用いた僧帽弁修復術の方が、術後に高サイトカイン血症を引き起こすことが確認された。 人工心肺を使用した僧帽弁修復術では高サイトカイン血症を引き起こすことがわかった。故に人工心肺を使用する僧帽弁修復術は有用であるものの侵襲度の高い治療といえる。ここでヒトの大動脈弁疾患では人工心肺を使用しない経カテーテル的弁置換術が行われるようになってきており、僧帽弁についても経カテーテル的弁置換術を行うためのデバイスが開発されてきている。犬の僧帽弁閉鎖不全症に対しても経カテーテル的僧帽弁置換術が可能となれば、人工心肺を使用した僧帽弁修復術時に認められるような炎症反応や合併症を回避でき、より安全で低侵襲な治療が可能となる。 しかし、犬、特に小型犬の心臓に適用できるような経カテーテル的弁置換用デバイスはない。そこで経カテーテル的僧帽弁置換術を行うことを最終目的とし、まずは犬用のステント一体型心臓弁の開発を行うこととした。ここで、我々は生体内組織形成術を用いて得られる心臓弁（バイオバルブ）と自己拡張性ステントを一体化させたステント付きバイオバルブを作成し、ビーグル犬肺動脈への移植に成功してきた。しかしビーグル犬では弁葉が脆弱な場合があることが問題であった。そこでステント付きバイオバルブの新たな作製法を開発し、in vitro評価を行った。 従来の方法では円柱状アクリル製基材にステントをマウントさせ、円柱基材に間隙を設けることで弁葉を形成させていた。本研究ではステント外周に形成される組織を弁葉として使用した。まず、円柱基材にステントをマウントし、外側にアクリル製カバー基材をかぶせてビーグル犬皮下に埋入した。一ヵ月後の基材摘出時には基材は完全に自己組織により覆われていた。両端の組織を切除しアクリル製基材を引き抜いた後にステントを氷で冷却、表裏反転させるとステント内腔に強固に結合した三葉弁が形成された。補助人工心臓用耐久試験装置を用いてin vitro機能評価を行った。平均流量5L/min、平均血圧100mmHgに設定し、拍動数70から120回でそれぞれの拍動数における逆流率、弁開口率を評価した。 逆流率はどの拍動数においても4%前後で、開口率は89％と良好な結果であった。本方法は従来法よりも効率よくステント付きバイオバルブを作成することが可能であり、機能も良好であった。 最期に前述した方法を応用し経カテーテル的僧帽弁置換用ステント付きバイオバルブの作製を試みた。僧帽弁の形状に合わせるためステントを2個連結させたステント付きバイオバルブを作製した。ビーグル犬をイソフルランにて麻酔後挿管し第5肋間開胸、左心耳切開し透視下にて自作のデリバリーシースを用いて経カテーテル的にステント付きバイオバルブを挿入した。シースの挿入およびステントの展開はスムーズに実施可能であった。透視にて僧帽弁位へのステント付きバイオバルブの留置を確認後閉胸した。閉胸後エコーにて僧帽弁位のバイオバルブの良好な開閉を確認した。ステント付きバイオバルブは僧帽弁位で良好な開閉挙動を示したことからバイオバルブは僧帽弁として使用できると考えられました。 ステント付きバイオバルブを用いた経カテーテル的僧帽弁置換術に要した手術時間は60分程度で、体外循環下僧帽弁修復術よりもはるかに短い時間で終えることができた。また本法による僧帽弁置換術には体外循環を必要としないため、体外循環下で行う僧帽弁修復術よりも合併症の発症を低減させることができると考えられる。本法で作製した経カテーテル的僧帽弁置換用ステント付きバイオバルブは慢性僧帽弁疾患に対する新規治療デバイスとなりうると考えられた。; Mitral regurgitation (MR) due to degenerative mitral valve disease is the most common heart disease in dogs, accounting for 75 to 80% of cardiac disease in dogs. igns of progressive MR may be challenging to control with medication alone. The median survival time for dogs with severe MR is 6 to 7 months. Mitral valve repair (MVR) is an alternative treatment option for MR and has demonstrated results superior to mitral valve replacement in humans. Surgical intervention to correct MR and long-term survival following valve replacement has been reported in dogs. However, the primary issue associated with mitral valve replacement is the subsequent need for life-long antithrombotic treatment, which is not required following MVR. At present, the long-term outcome in dogs after MVR is poorly documented. We succeeded to improve the success rate of mitral valve repair and perform mitral valve repair to small breed dogs consistently. However, the success rate of mitral valve repair is about 90 % that is not enough. In this thesis, the problems and effectiveness of mitral valve repair under cardiopulmonary bypass were revealed and autologous heart valves with stents were developed. Chapter 2Mitral valve repair under cardiopulmonary bypass was performed in three dogs with clinical signs associated with mitral regurgitation that were not controlled by medication. Mitral valve repair comprised circumferential annuloplasty and chordal replacement with expanded polytetrafluoroethylene. One dog died 2 years after surgery because of severe mitral regurgitation resulting from partial circumferential suture detachment. The others survived for over 5 years, but mild mitral valve stenosis persisted in one. The replaced chordae did not rupture in any dog. Mitral valve repair appears to be an effective treatment for mitral regurgitation in dogs. Chordal replacement with expanded polytetrafluoroethylene is a feasible technique, demonstrating long-term durability in dogs. Chordal replacement and circumferential annuloplasty were performed in 8 dogs with severe MR during the same period. Four dogs died in perioperative periods. The causes of death were related to the surgical technique or drawbacks of using cardiopulmonary bypass. Although, currently the survival rate in perioperative period is improving (about 90%), this is not satisfying result. Thrombus formation (including those in the left atrium) was the most frequent cause of postoperative complication and/or death. The second most frequent reason for postoperative complications was related to inflammation. These results suggest that prevention of thrombosis and suppression of inflammation are important strategies for improving the surgical outcome of mitral valve repair. Further study to improve the success rate of this surgery is needed.Chapter 3We investigated the time course of pro- and anti-inflammatory cytokine levels during and after CPB and the correlation of the levels with variable parameters of CPB. The study group included 11 dogs that underwent mitral valve repair with CPB at Nihon University between April 2007 and May 2009, and the control group included 7 healthy dogs that underwent ovariohysterectomy. After CPB, plasma levels of IL-6, WBC counts, and CRP levels were significantly higher than preoperative levels, and IL-6 levels in the study group were significantly higher than those in the control group. Peak IL-6 level was significantly correlated with total blood administration. CPB induces a systemic inflammatory response in dogs. Such an inflammatory response after cardiac surgery ultimately may increase postoperative mortality and morbidity. These results demonstrated that to improve outcomes of the patients receiving surgical treatment for mitral valve insufficiency, countermeasures against the inflammatory response after CPB or development of other radical treatment for mitral valve insufficiency without using cardiopulmonary bypass (e.g. transcatheter valve replacement or transcatheter mitral repair) were required.Chapter 4We designed a novel method for constructing an autologous heart valve with a stent, called a stent-biovalve. In constructing completely autologous heart valves, named biovalves, which used in-body tissue architecture technology, tissues for leaflets were formed via ingrowths into narrow apertures in the preparation molds, frequently leading to delayed or incomplete biovalve preparation. In this technique, self-expandable nitinol stents after everting were mounted on an acrylic column-shaped part and partially covered with an acrylic cylinder-shaped part with three slits. This assembled mold was placed into subcutaneous abdominal pouches in beagles or goats for 4 weeks. Upon removing the acrylic parts after harvesting and trimming of capsulated tissues, a tubular hollow structure with three pocket-flaps of membranous tissue rigidly fixed to the stent’s outer surface was obtained. Then, the stent was turned inside out to the original form, thus moving the pocket-flaps from outside to the inside. Stent-biovalves with a sufficient coaptation area were thus obtained with little tissue damage in all cases. The valve opened smoothly, and high aperture ratio was noted. This novel technique was thus highly effective in constructing a robust, completely autologous stent-biovalve with adequate valve function. As shown in the pilot model in this study, the Stent-Biovalve will show favorable valve function in vivo too. The Stent-Biovalve can be a novel treatment device for canine chronic mitral valve disease. Future studies are expected to focus on the implantation of this Stent-Biovalve in animal models to confirm chronic valve function and durability in vivo.
• Persistent ID (NDL): info:ndljp/pid/10120735; https://dl.ndl.go.jp/pid/10120735
• Collection: 障害者向け資料
• Collection (Materials For Handicapped People:1): テキストデータ
• Collection (particular): 国立国会図書館デジタルコレクション > デジタル化資料 > 博士論文; https://dl.ndl.go.jp/collections/A00014
• Acquisition Basis: 博士論文（自動収集）
• Date Accepted (W3CDTF): 2016-07-07T04:28:02+09:00
• Date Created (W3CDTF): 2015-07-16
• Format (IMT): PDF
• Access Restrictions: 国立国会図書館内限定公開
• Service for the Digitized Contents Transmission Service: 図書館・個人送信対象外
• Availability of remote photoduplication service: 可
• Periodical Title (URI): http://id.nii.ac.jp/1112/00004233/
• Data Provider (Database): 国立国会図書館 : 国立国会図書館デジタルコレクション; https://dl.ndl.go.jp