脳虚血に対する成長因子プログラニュリンの神経保護メカニズムの検討

Persistent ID (NDL): info:ndljp/pid/10233371

Material type: 博士論文

Author: 鳥谷部, 真史

Publisher: 新潟大学

Publication date: 2016-09-20

Material Format: Digital

Capacity, size, etc.: -

Name of awarding university/degree: 新潟大学,博士（医学）

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Digital

Material Type: 博士論文
Title: 脳虚血に対する成長因子プログラニュリンの神経保護メカニズムの検討
Author/Editor: 鳥谷部, 真史
Publication, Distribution, etc.: 新潟大学
Publication Date: 2016-09-20
Publication Date (W3CDTF): 2016-09-20
Alternative Title: 脳虚血に対する成長因子プログラニュリンの神経保護メカニズムの検討
Degree grantor/type: 新潟大学
Date Granted: 2016-09-20
Date Granted (W3CDTF): 2016-09-20
Dissertation Number: 甲第4208号
Degree Type: 博士（医学）
Conferring No. (Dissertation): 甲第4208号
Text Language Code: jpn
Subject Heading: 脳虚血
神経細胞保護
プログラニュリン
TAR DNA結合蛋白-43(TDP-43)
カスパーゼ3
Note (General): 【序文】プログラニュリン(PGRN)は神経栄養活性を有する成長因子である．PGRN遺伝子変異は，核蛋白TARDNA結合蛋白-43(TDP-43)が神経細胞内に蓄積する前頭側頭型変性症を引き起こすことが知られている．脳虚血に関しても，ラット血栓塞栓モデルにて，血栓溶解薬組織プラスミノーゲンアクティベーター(t-PA)と組み替えPGRN蛋白の併用投与は，脳梗塞体積の減少，出血量の減少をもたらしPGRNが神経細胞を含む多面的な脳保護作用を有することが明らかになった．しかしPGRNによる神経細胞保護作用の機序と，TDP-43への影響については十分には明らかにされていない．今回，PGRNがTDP-43の限定分解および細胞質内異常局在を抑制することで，虚血性神経細胞障害に対し保護作用を示すという仮説を立て，検証を行った．【材料と方法】PGRNノックアウトマウスと，野生型マウスの一過性脳虚血モデルにおいて，虚血24時間後のTDP-43の細胞内局在を免疫染色にて比較した。次にラット血栓塞栓モデルにて，虚血4時間後に血栓溶解薬(t-PA)と組み換えマウスPGRNないし対照蛋白(IgG)の静注を行い，虚血24時間後に免疫プロットにて活性型カスパーゼ-3，全長型および切断されたTDP-43の発現の比較を行った。さらに種の異なる，組み換えヒトPGRN投与による脳梗塞抑制効果について，ラット血栓塞栓モデルを用いて検討を行った。【結果】PGRNノックアウトマウスでは，野生型と比較して，虚血後のTDP-43の細胞質内異常局在を認める神経細胞の頻度が多かった(P<0.001).また血栓塞栓モデルではPGRN投与群は対照群と比して，全長型TDP-43の虚血後の減少は抑制された(P<0.05).さらに活性型カスパーゼ-3発現が抑制された（P<0.05)。ラット血栓塞栓モデルにおいてヒト組み換えPGRN投与は，対照群と比較して，脳梗塞体積を縮小した(P<0.05).【考察】脳虚血に対するPGRNの神経細胞保護作用の機序としてはカスパーゼ-3活性化を抑制し，TDP-43の限定分解およびTDP-43の異常細胞質内局在を抑制し，TDP-43の機能を保つことが関与する可能性が示唆された。
学位の種類: 博士（医学）. 報告番号: 甲第4208号. 学位記番号: 新大院博（医）甲第707号. 学位授与年月日: 平成28年9月20日
新大院博（医）甲第707号
Persistent ID (NDL): info:ndljp/pid/10233371
https://dl.ndl.go.jp/pid/10233371
Collection: 障害者向け資料
Collection (Materials For Handicapped People:1): テキストデータ
Collection (particular): 国立国会図書館デジタルコレクション > デジタル化資料 > 博士論文
https://dl.ndl.go.jp/collections/A00014
Acquisition Basis: 博士論文（自動収集）
Date Accepted (W3CDTF): 2017-01-01T19:17:28+09:00
Date Created (W3CDTF): 2019-08-05
Format (IMT): application/pdf
Access Restrictions: 国立国会図書館内限定公開
Service for the Digitized Contents Transmission Service: 図書館・個人送信対象外
Availability of remote photoduplication service: 可
Periodical Title (URI): http://hdl.handle.net/10191/45094
Data Provider (Database): 国立国会図書館 : 国立国会図書館デジタルコレクション
https://dl.ndl.go.jp