脳小血管病患者でヘテロ接合性に認められたhigh-temperature requirement A serine peptidase 1 （HTRA1）変異の病的意義の検討

Persistent ID (NDL): info:ndljp/pid/11123991

Material type: 博士論文

Author: 上村, 昌寛

Publisher: 新潟大学

Publication date: 2018-03-23

Material Format: Digital

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Name of awarding university/degree: 新潟大学,博士（医学）

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Note (General)：: High-temperature requirement A serine peptidase 1(HTRA1) 変異のホモもしくは複合ヘテロ接合体は遺伝性脳小血管病をおこす。一方，近年，脳小血管病患者においてHTRA1変異のヘテロ接合体が複数例報告された。HTRA1はセリンプロテアーゼであり，3量...

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Digital

Material Type: 博士論文
Title: 脳小血管病患者でヘテロ接合性に認められたhigh-temperature requirement A serine peptidase 1 （HTRA1）変異の病的意義の検討
Author/Editor: 上村, 昌寛
Publication, Distribution, etc.: 新潟大学
Publication Date: 2018-03-23
Publication Date (W3CDTF): 2018-03-23
Alternative Title: 脳小血管病患者でヘテロ接合性に認められたhigh-temperature requirement A serine peptidase 1 （HTRA1）変異の病的意義の検討
Association of heterozygous in high temperature requirement A serine peptidase 1 and cerebral small vessel disease
Degree grantor/type: 新潟大学
Date Granted: 2018-03-23
Date Granted (W3CDTF): 2018-03-23
Dissertation Number: 甲第4388号
Degree Type: 博士（医学）
Conferring No. (Dissertation): 甲第4388号
Text Language Code: jpn
Subject Heading: 脳小血管病
HTRA1
ヘテロ接合体変異
優性阻害効果
Note (General): High-temperature requirement A serine peptidase 1(HTRA1) 変異のホモもしくは複合ヘテロ接合体は遺伝性脳小血管病をおこす。一方，近年，脳小血管病患者においてHTRA1変異のヘテロ接合体が複数例報告された。HTRA1はセリンプロテアーゼであり，3量体となる事でその活性を調節している。筆者らは，HTRA1変異ヘテロ接合体で認められたHTRA1変異の病態機序として，変異型HTRA1が優性阻害効果（dominant negative effects: DN）を示すことを提唱してきた。本研究では，既報の変異型HTRA1のDNの有無を解析し，本仮説を検証した。まず，既報の15種（S121R，A123S，R133G，R166C，R166L，A173P，A173T，S284G，S284R，P285Q，F286V，G295R，A321T，L364P，D450H）の変異型HTRA1の精製蛋白を作成し，カゼインを基質としてプロテアーゼ活性を測定した。その結果，11種（S121R，R166C，R166L，A173P，173T，S284R，P285Q，F286V，G295R，A321T，L364P）で，野生型HTRA1と比較して有意な低下を認めた。次に，野生型HTRA1と変異型HTRA1を混合しプロテアーゼ活性を測定したところ，5種（R166L，A173P，A173T，S284R，G295R）でDNを認めた。さらに，ゲル濾過クロマトグラフィーにて3量体形成能を解析したところ，DNを認める5種の変異のうち，4種（R166L，A173P，A173T，G295R）で3量体の形成不全を認めた。最後にDNを認めたヘテロ接合体変異例17例とDNを認めないヘテロ接合体変異例9例の臨床像を比較したところ，DNを認める群で症候性脳小血管病の頻度が有意に高かった（76.5% vs 33.3%， p<0.046）。以上の結果から，DNを認める変異型HTRA1は，ヘテロ接合体で症候性脳小血管病の発症に寄与するという仮説が支持された。
学位の種類: 博士（医学）. 報告番号: 甲第4388号. 学位記番号: 新大院博（医）甲第787号. 学位授与年月日: 平成30年3月23日
新大院博（医）甲第787号
開始ページ : 1
終了ページ : 12
Persistent ID (NDL): info:ndljp/pid/11123991
https://dl.ndl.go.jp/pid/11123991
Collection: 障害者向け資料
Collection (Materials For Handicapped People:1): テキストデータ
Collection (particular): 国立国会図書館デジタルコレクション > デジタル化資料 > 博士論文
https://dl.ndl.go.jp/collections/A00014
Acquisition Basis: 博士論文（自動収集）
Date Accepted (W3CDTF): 2018-08-03T23:36:01+09:00
Date Created (W3CDTF): 2019-08-05
Format (IMT): application/pdf
Access Restrictions: 国立国会図書館内限定公開
Service for the Digitized Contents Transmission Service: 図書館・個人送信対象外
Availability of remote photoduplication service: 可
Periodical Title (URI): http://hdl.handle.net/10191/50440
Data Provider (Database): 国立国会図書館 : 国立国会図書館デジタルコレクション
https://dl.ndl.go.jp